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研究项目

BC OCPP的研究得到了美国国立卫生研究院以及美国国立牙科和颅面研究所的资助。

补助金支持持续的纵向研究,该研究鉴定了新的分子标记和设备,这些研究可以帮助临床医生更好地检测和管理高危疾病。

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随着人口的老龄化,癌症的发病率预计将显著增加。在北美,20%的人口,也就是8000万人,到2030年将超过65岁。整个北美人口的一半将在一生中罹患癌症,到2020年,癌症死亡人数将增加到每年超过1000万人。预测BC。与这些统计数字一致;到2020年,在卫生保健预算日益紧张的情况下,每年的新病例数量将增加50%。迄今为止,大多数癌症预算都分配给了昂贵的化疗方案和对已经发展的癌症的研究。例如,在美国,只有不到2%的癌症预算用于提高认识、识字和早期发现。


已经证明疾病的早期发现对癌症的结果产生了显着的影响。1949年,BC在世界介绍了宫颈癌的世界上基于组织的筛查计划。从那时起,宫颈癌的死亡率下降了70%。由于几种原因,这种显着的成就尚未以其他类型的癌症复制。改善疾病早期检测的障碍包括对癌症自然历史的有限理解,并且癌症往往需要多年的发展,并且组织在15年至25年期间不断变化。


口腔癌与其他癌症没有什么不同,因为癌症的发展历史还没有被很好地了解,而且对于口腔恶性前病变(OPLs)(癌症的前体)的未来结果有很大程度的不确定性。尽管普遍认识到口腔癌需要一种新的治疗策略,但在过去30年里几乎没有取得进展,即使在技术发达的国家也是如此。平均而言,每年确诊的30万患者中有一半在确诊后5年内死亡。复发的第二癌症是常见的(10-25%的病例)。即使成功,晚期口腔癌的治疗也可能是毁灭性的,会导致毁容、言语和饮食障碍,以及生活质量的整体下降。


然而,口腔癌,提供了突破这些障碍的独特机会,并具有有效的早期筛查和检测工具,显着降低了全世界口腔癌症死亡。口腔非常适合于开发筛查程序,可以识别早期治疗的过急性疾病。该部位易于访问目视检查,并且已知口服初始病变,以临床上作为白色斑块,或者更不频繁地,红色斑块。组织学上,存在与其他位点相当的疾病的早期适应症 - 例如子宫颈 - 其中筛选是减少死亡率的有效策略。


不列颠哥伦比亚省口腔癌预防计划已经准备好接受这个挑战,通过一个多方面的研究计划,为新一代筛查工具奠定科学基础。关于BC OCPP的研究重点和倡议的信息可在下面找到。

不列颠哥伦比亚省口腔癌预防计划研究计划是建立在对疾病自然史理解的基础上的。它专注于两个关键领域:理解推动癌症发展的生物学,并将这些知识应用于改进疾病的检测、风险评估和管理。这条攻击路线例证了“翻译研究”的概念,即生物发现一旦得到证实,就会被翻译到社会上。


该研究项目的基础是一项正在进行的口腔癌预测纵向研究,该研究位于不列颠哥伦比亚,自1999年以来由美国国立牙科和颅面研究所(NIDCR)资助。NIDCR是美国国立卫生研究院(NIH)的一个分支机构,它在不列颠哥伦比亚省进行这项研究。有潜力成为加拿大、美国和世界各地更有效、更有可能挽救生命的口腔癌早期检测项目的模板。

口腔癌预测纵向研究是世界上最大的口腔纵向研究之一,旨在创建一个综合临床风险评估模型,将临床、病理和分子标志物纳入一个模型,用于指导口腔癌患者的检测、风险评估和管理。这项研究跟踪了大约500名患有高危口腔病变的患者:一半患有癌症(有复发风险),另一半患有低级别发育不良(有进展为癌症的风险)。这是迄今为止口腔病变最丰富的前瞻性研究之一,具有严格的临床、病理、人口统计学和分子数据收集。


这项研究由美国国家牙科和颅面研究所资助,引发了一套创新技术的开发。这些设备并不意味着要取代传统的病人评估方法,而是要丰富它们,并将它们与当前的知识相结合。计划是使用这些工具作为重叠筛分,一步一步的方式,逐步过滤出社区中有高危口腔癌前病变的患者,并对他们进行分类发育不良诊所的管理


这些装置正在逐步使用,以指导关于患者风险和治疗的临床病理决策。它们包括手持式可视化工具,其利用组织自发荧光来检测异常病变,并与甲苯胺蓝等光学造影剂一起使用。此外,两种半自动高分辨率计算机显微镜系统用于定量组织切片中细胞核的蛋白表达表型和剥落的细胞胶质。


先前确定的与风险相关的分子变化正在被用于验证这些系统,并在以人群为基础的分类项目中确立它们的地位,该项目将过滤掉社区中的高危病例,并将它们输送到发育不良诊所,在那里更高成本的分子工具将指导干预。将这项技术转化为社区环境的一个关键发展是建立一种有效的教育和培训第一线保健从业人员的方法。

问题

不列颠哥伦比亚省口腔癌预防项目采取的方法是开发针对关键临床决策点的技术,这些关键临床决策点是患者流动的潜在障碍。其中一个障碍是病变的可视化。口腔恶性前病变(opl)在临床表现上差异很大。对于临床医生来说,区分需要活检的异常和与其他原因(如感染或创伤)相关的反应性病变是相当具有挑战性的。可视化设备可以促进活检的决定,对结果有深远的影响。


方法

有两个基本的方法来改善病变的可视化。第一种是使用光学造影剂更好地区分病变组织和正常组织,如甲苯胺蓝(TB)染色。第二种是基于光学技术的快速发展,特别是基于荧光成像和光谱学的技术。BC OCPP研究的数据表明,这两种方法之间的协同作用将提高检测口腔癌前病变(opl)和癌症中关键组织变化的能力。下面描述这两种方法。

可视化的进步

  • 甲苯胺蓝(TB)

甲苯胺蓝有很长的使用历史,并且在协助检测口腔癌和重度异常增生的opl方面具有确定的有效性。然而,它在检测低等级的opl方面的价值一直存在争议,因为只有部分此类病变用这种染料染色。BC的OCPP显示这种选择性的opl染色可能是重要的。在对口腔癌预测纵向研究(OCPL)中追踪的100例原发性opl的分析中,TB阳性染色与临床病理危险因素和高危分子模式相关。值得注意的是,对于tb阳性病变,>升高了6倍的癌症风险,在15个后来发展为癌症的病变中有12个存在阳性染料保留(p = 0.0008)。结核状态与危险因素和结果的关联是明显的,即使当分析仅限于低级别或无发育不良的opl。这些数据发表于2005年,这篇文章被美国癌症研究协会(American Association of Cancer Research)列为突发新闻。有关结核病研究的更多信息,请参见视觉辅助-甲苯胺蓝


  • 花期可视化(艘)

使用光学设备的OCPL研究也取得了重大进展,特别是在口腔癌和opl中的荧光可视化(FV)。这种方法已经在临床应用于肺和作用机制和相互作用的组织自荧光已经很好地描述了宫颈。BC OCPP开发了一种简单的视野设备,用于直接可视化口腔组织荧光。在OCPL研究中,该设备已用于跟踪所有患者口腔黏膜的临床变化,取得了一些非常有前景的早期结果。在几乎所有高级别病变和浸润性癌症以及相当一部分癌前病变中都发现了自体荧光丧失(FVL)。有关FV研究的更多信息,请参见视觉辅助 - 荧光可视化

问题

除了病变的可视化,第二个重要的障碍与口腔恶性前病变(OPLs)的风险预测有关。opl在恶性转化的可能性上差异很大,只有一小部分最终发展为癌症。目前,预测的金标准包括活检中是否存在异常和异常程度的确定。重度非典型增生或原位癌(CIS),分组为高级别恶性前病变,其特征是持续、复发,如果不治疗,最终发展为浸润性癌症的可能性高。即使采用积极的外科治疗,30-40%的病变仍会在30个月内复发或进展。组织学对此类病变有较好的预测价值。相比之下,对组织学改变较轻的病变的预后判断则有更多的问题。大多数没有发育不良或低级别发育不良的opl不会进展为癌症,而组织学本身并不能明确区分哪些会进展,哪些不会。

方法

在高等阶段的高度阶段的发展方案的发展将在高风险案例中更及时干预,同时避免过度治疗病变,较小的进展风险。BC OCPP已驾驶两种方法。一涉及高分辨率计算机显微镜,可能是高吞吐量,成本效益的结果。第二种涉及基于组织中的分子改变的最终筛。后者用两种方法:1)微卫星分析损失杂合性(LOH);2)基因组分析。它们如下所述。

计算机显微镜/成像前进

活组织检查的组织学评估作为与风险相关的表型变化类型的病理学家的基础,分类系统基于特定特征(发育不良)和上皮受累程度的分类系统。高分辨率计算机成像系统以定量方式测量这些相同的特征以及细胞的频率和分布。衍生定量组织表型(QTP)。这些辅助工具允许病理学家使用可重复和可重复的特异性表型特征测量,该特征在组织中弥补了消化性细胞的外观,并且可以与风险有统计相关。下面描述两个系统。


  • 定量病理学(QP)

不列颠哥伦比亚省使用的组织分析系统定量评估染色材料与切片材料结果的相关性。它检查了细胞核中的120个核特征,其中大多数描述了DNA的分布,将非常复杂的特征分解成可量化的算法。初步数据表明,QP系统可以识别与高风险分子克隆存在和未来结果相关的核变化。有关QP系统的更多信息,请参见分子标记


  • 定量血细胞计数(QC)

第二种计算机系统是对上述工作站的一种非侵入性对等物,使用脱落的细胞刷。目前正在开发中,该设备的预期用途是帮助临床医生识别需要活检的病变,与可视化设备一起使用。有关QC系统的更多信息,请参见分子标记

微卫星分析/杂合度损失

口腔癌变是一个多步骤的过程,需要上皮细胞中多种遗传改变的积累。杂合性缺失(LOH)标志着这种遗传不稳定性和克隆选择,是一种强大的潜在风险标记。虽然一些实验室之前报道过LOH与进展的相关性,但没有纵向研究证实了这一方法。BC OCPP发表了两个基于回顾性分析的LOH风险模型,表明特定的LOH模式与结果有很强的相关性。第一个模型检查了LOH模式与opl进展到癌症的风险之间的关系。已经确定了三个“分子风险”(MR)模式,MR1(最低风险),MR2(中级风险)和MR3(最高风险)。有MR2型和47%有MR3型的口腔恶性前病变在5年内进展为癌症。在一项平行回顾性模型中,在前癌症部位治疗后发生的opl癌症复发,这些相同的标志物显示MR1模式的风险最低。MR2和MR3的相对危险度分别为23.5和26.1。61%的LOH类型的病变在2年内复发,77%在5年内复发。 For more information on these data, see分子标记

基因组学分析

在OCPL研究的范围内,BC OCPP创建了一个系统,可以通过对广泛随访的个体的高分辨率全基因组分析,快速识别进展和复发的候选DNA标记。在口腔癌中经常改变的新基因已经被发现。该平台的改进产生了第一个口腔发育不良病变的全基因组图谱,并导致了与进展风险相关的口腔发育不良病变的遗传改变模式的发现。

基于这些早期发现,BC OCPP正在开发一种称为OPL风险预测(OPL RP)芯片的微型微阵列。这种芯片被设计用来分析非常小的样本,比如那些在纵向监测病人时收集的样本。版本1的OPL RP芯片集中于检测到的>100口腔恶性前病变中经常改变的区域。OPL RP芯片将不断发展,并不断改进,反馈个别区域在预测进展风险方面的信息。

问题

由于有强有力的证据表明,隐蔽性疾病经常超出临床明显的肿瘤,外科医生在解剖学上可能的情况下切除肿瘤周围1cm的边缘。然而,肿瘤复发是常见的(10-25%),并被认为与残留疾病有关。

方法

手术前进

早期荧光可视化(FV)研究的一个意外发现是,显示FV缺失的组织区域往往超出临床界限,有时出现在临床不再明显的病变部位。2006年,BC OCPP发表的数据进一步描述了FVL组织的特征,该组织位于临床明显肿瘤之外,包括组织学和分子。该研究评估了从20例手术标本中提取的122例口腔黏膜活检。所有肿瘤均显示FVL;在20例中,有19例至少在一个方向超出常规切除的1厘米边缘。这些边缘的自荧光丧失与组织学改变密切相关,在36次FVL活检中有32次出现,而在66次活检中只有1次FVL保留。

cool试验取得了更好的结果

泛加拿大阶段III随机外科试验调查实施Fv的疗效,以指导早期术前口腔癌的手术边缘已被特里福克斯研究所资助。由BC口腔癌症预防计划领导,这是一个5年的多中心研究,涉及6个省份,加拿大8个外科中心。该团队将收集数据以建立强有力的证据,以指导使用FV引导的手术的临床实践的变化,以减少早期口腔癌症的局部复发。


TFRISmall2.gif特里福克斯研究所讲学研讨会潘加拿大网络对口腔癌控制(帕南科科)2010年9月

历史上,口腔癌的研究方法包括调查治疗、研究和预防;然而,由于缺乏这些组成部分的翻译整合,发展的步伐受到了限制。的BC口腔癌预防计划由于对团队科学的关注,汇集了来自不同学科的专业知识,BC OCPP在突破这一障碍方面处于独特的地位。

一个工作系统

在启动任何一项新技术时,都需要对来自高风险诊所的数据进行验证,以确定系统的操作特征。一旦这项工作完成,该系统需要在疾病存在的人群中进行测试。BC现行的系统包括:


  • 为社区提供集中的病理审查服务
  • 四家发育不良诊所的工作人员是经过新技术培训的专家,为病人从社区转诊
  • 建立了这些诊所与医院治疗高危病例的临床医生之间的联系

高危人群

BC OCPP还开始转移到温哥华市中心东边的社区的过程,其中一个城市最贫困的社区,其中饮酒和吸烟,口腔癌的两个知名风险因素都是普遍的。已经确定了该社区中疾病的高风险:250名居民筛查,2例患有癌症,9例患有癌前病变。现在在这个社区推出了一个更广泛的筛选计划。

牙科社区

下一步就是开始这个过程将筛查方案整合到日常实践中在社区卫生从业人员中不列颠哥伦比亚省的3000名牙医将被纳入一个筛查网络,该网络将确定需要随访的病例,并将他们转诊作进一步评估。正在编写培训手册和教育模块,为选定数量的牙医提供实践培训,他们将成为该网络的领导者,并将在BC OCPP内工作,创建全民筛查指南。

口腔癌管理以人群为基础的监测数据库

BC口腔癌预防计划,BC口腔活检服务和BC癌症及其癌症登记处与加拿大对癌症的伙伴关系合作,在BC口腔活检服务中开发监测数据库。该数据库将作为一个框架,将监控BC的计划流程和结果,测量疾病检测率的变化,因为新技术是集成的,并且练习变化,迅速识别改善或伤害的领域,并遵循较长的,关键变革指标:分期,发病率,疾病复发和死亡率的转变。该系统正在建设,通过广泛的咨询,与加拿大各地的其他活检服务以及国际化,以促进加拿大的未来扩张。


这一过程的第一步始于2010年秋季,创建了用于向OBS提交活检的电子申请表格。这些表格将在口腔活检服务的一个新的电子网站上提供。表单原型目前正在BC中由不同用户和涉众组成的焦点小组中进行验证,计划在2012年春季之前逐步部署到所有用户。


来源:研究项目(
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