BRAF突变已被确定为皮肤黑色素瘤中最常见的突变,约40-60%的病例携带BRAF V600激酶突变,且在年轻患者中观察到较高的频率。BRAF V600激酶的突变导致下游MAPK通路的结构性激活(Hoeflich等人,Cancer Res. 2009)。BRAF和MEK靶向治疗只对BRAF突变阳性的肿瘤有效。
BRAF突变已被确定为皮肤黑色素瘤中最常见的突变,约40-60%的病例携带BRAF V600激酶突变,且在年轻患者中观察到较高的频率。BRAF V600激酶中的突变导致下游MAPK途径的组成型激活(Hoeflich等,癌症Res。2009)。BRAF和MEK有针对性的疗法仅在BRAF突变阳性的肿瘤中有效。
V600E BRAF突变状态检测:单BRAF基因检测可在VCC-BCCA通过分子遗传学实验室进行,并在石蜡包埋的福尔马林固定组织上进行。BRAF突变请求只能在4期转移性黑色素瘤或3期不可切除性黑色素瘤中执行,因为BRAF抑制剂在辅助治疗中的作用目前尚不清楚。最近也作为BRAF检测的首选选项,因为它可以检测更不常见的变异,并提供KIT和NRAS突变状态。通过。访问病理请求表格这里的实验室服务.
Vemurafenib是一种口服(960 mg,每日两次)的突变BRAF有效和选择性抑制剂,已被证明可以抑制细胞增殖和诱导细胞死亡。在treatment-naïve和之前治疗过的BRAF V600突变阳性的转移性黑色素瘤患者中,Vemurafenib显示了统计学上显著的临床益处和可管理的安全性。BRIM3是一项随机对照研究,将vemurafenib与DTIC在未经治疗的V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者中进行比较,结果显示总生存期和无进展生存期均有改善(5.3个月vs 1.6个月P<.001) (Chapman et al, NEJM 2011)。与达卡巴嗪相比,vemurafenib的总生存期显著延长(13.6个月vs 9.7个月,HR 0.70, 95% CI 0.57-0.87)。无进展生存期也显著延长(6.9 vs 1.6个月,HR 0.38, 95% CI 0.32-0.46)。vemurafenib组的最佳ORR (BORR)为48.4%,达卡巴嗪组为5.5%。去年,FDA批准了Vemurafenib(商品名Zelboraf)用于未经治疗和之前治疗过的转移性黑色素瘤。2012年2月,加拿大卫生部也批准了该药物。2012年底,BCCA通过同情获取计划(CAP)批准了vemurafenib在BRAF突变转移性黑色素瘤中的资助。患者接受vemurafenib治疗,直到病情进展或毒性不可接受。
对vemurafamib疗效的进一步支持来自于BRIM 2多中心二期试验,该试验评估了vemurafenib对BRAF V600E突变阳性转移性黑色素瘤患者的疗效,这些患者此前至少接受过一种全身治疗(n=132) (Ribas et al, JCO 2011)。中位随访12.9个月(Sosman et al, NEJM 2012),确认的总缓解率为53%,完全缓解率为6%。中位IRC DoR为6.7个月,中位PFS为6.8个月,中位OS为15.9个月(95% CI, 11.6 - 18.3)。
在这两种研究中,最常见的副作用是光敏性,关节痛,皮疹,疲劳,脱发,恶心和腹泻以及可释放的角蛋白或皮肤鳞状细胞癌。没有最近皮肤评估的患者应该看到皮肤科医生。罕见的QT延长可能发生,患者需要定期的心电图监测。
Dabrafenib是另一个BRAF抑制剂,其与高级黑素瘤的患者有重大活性,与达卡巴嗪化疗相比。它还批准了加拿大批准治疗先进黑素瘤的患者,V600 BRAF突变。
在关键阶段III试验(Hauschild等,柳叶葡萄树,2012)中,BRAF突变阳性不可切除的阶段III或IV黑色素瘤的患者随机化为DabrafeNIB(每天250毫克)或达卡巴尿嘧啶。与达卡尔巴嗪(中位数5.1对2.7个月,HR 0.33,95%CI 0.20-0.54)相比,Dabrafenib增加了进展免费存活率。虽然允许交叉,但整体生存有助于用DabrafeNib治疗但没有统计学意义。
处理通常耐受良好。最常见的2级或更大的毒性是皮肤病。观察到的其他2级或更大的毒性包括关节痛,疲劳,头痛和发烧。
BCCA还批准了对Dabrafenib的资助,在BRAF突变转移性黑色素瘤患者中,治疗医生可以根据不同的副作用情况选择Vemurafenib或Dabrafenib。尽管它们从未被比较过,但各个研究的疗效是相似的。
结合BRAF / MEK抑制剂
与单独使用BRAF抑制剂相比,BRAF抑制剂和MEK抑制剂有两种不同的组合,显示出更高的应答率、更长的无进展生存期和更长的总生存期。
其中一个就是dabrafenib (BRAF抑制剂)和曲美替尼(MEK抑制剂)。已经进行了两项III期研究(COMBI-d试验和COMBI-v试验)。该联合试验(Long et al., Lancet 2015)比较了dabrafenib +曲美替尼和dabrafenib +安慰剂治疗V600突变的晚期黑色素瘤的初发患者。ORR显著改善(69比53%),CR率分别为16比13%。无进展生存期(中位数11.0 vs. 8.8个月,HR 0.67, 95% CI 0.53-0.84)和总生存期(中位数25.1 vs. 18.7个月,HR 0.71, 95% CI 0.55-0.92)得到了改善。皮肤毒性在dabrafenib组中更常见,包括皮肤干燥、瘙痒、角化过度、手足综合征、脱发和皮肤乳头状瘤。有9%的患者使用达拉非尼治疗,3%的患者使用联合治疗。联合治疗与腹泻、发烧和寒战的高风险相关。
Combi-V试验(Robert等人,Nejm 2015)将Dabrafenib Plus Trametinib与BRAF突变高级黑素瘤的vemurafenib进行了比较。随着组合臂(单年存活率72%对65%,HR用于死亡0.69,95%CI 0.53-0.89),整体存活率显着增加。中位进展的生存率显着增加(11.4与7.3个月,95%CI 0.46-0.69),也可以(64 vs.51%)。仅与单独的vemureafenib相比,皮肤SCC和角化触发瘤的发生率显着降低。
另一种联合疗法是vemurafenib和cobimetinib,在coBRIM临床试验中进行了研究(Larkin et al., NEJM 2014)。该试验评估了之前未经治疗的晚期黑色素瘤患者,随机分配给vemurafenib + cobimetinib或vemurafenib +安慰剂。与vemurafenib加安慰剂相比,联合治疗的无进展生存期显著增加(中位12.3个月vs. 7.2个月,HR 0.58, 95% CI 0.46-0.72)。联合治疗的总ORR增加(70 vs. 50%), CR率增加(16 vs. 11%)。尽管需要更长的随访时间,但联合治疗有延长总生存期的趋势。
2016年8月,BCCA将启动资助dabrafenib和trametinib用于BRAF突变转移性黑色素瘤,这是治疗医师在治疗前或未治疗患者中决定的单独BRAF单药治疗的一种选择。Vemurafenib和cobimetinib已被加拿大卫生部批准用于相同的适应症,目前,cobimetinib可以通过制药公司获得。使用dabrafenib和曲美替尼或vemurafenib和cobimetinib的治疗是由治疗医师决定的,并且在很大程度上取决于副作用的差异。
IPILIMIMAB(商品名YEVOY)是一种抗CTL4A抗体,其计数器与先进的黑色素瘤相关的宿主免疫抑制。第一和二线治疗中的第3期试验已经用IPILIMIMAB展示了改进的OS。在先前处理的人群中,单独将Ipilumumab与Ipilimumab + GP100疫苗和GP100疫苗进行比较,Median OS为Ipilumumab与6.4个月的10个月,单独使用GP100具有药物组合(Hodi等,2010)没有改善。这是第一次试验,以证明整体存活益处与转移性黑素瘤的任何治疗。除了含有Ipilumumab臂中的维持阶段之外,前线阶段III随机试验使用更高剂量的Ipilimumab(10mg / kg)与DTIC与DTIC组合,并且类似地显示出优异的OS(11.2 Vs 9.1个月)使用Ipilumumab(Roberts等,2011)。
此前接受治疗的患者的批准剂量为Ipilimumab 3 mg/kg,每3周给药4次。尽管与标准疗法相比,Ipilimumab与更高的应答率无关,但一些患者可以延长疾病控制时间。总的来说,先前的研究支持约20%的患者使用Ipilimumab获得持久缓解,甚至治愈。由于干扰了t抑制细胞的功能,主要的副作用是自身免疫的性质和可预测的时间进程。皮疹早期出现,随后是腹泻,可进展为结肠炎,病理变化令人联想到克罗恩病,7周达到高峰,早期类固醇治疗是非常重要的,或患者可能有结肠穿孔甚至死亡的风险。其他副作用包括内分泌病(垂体机能减退、甲状腺异常、肾上腺抑制)、皮肤病(皮疹、罕见的重症史蒂文斯-约翰逊综合征)、肝炎和神经功能障碍。至关重要的是,患者必须符合Ipilimumab治疗的方案合格标准,并且由了解不良事件管理的中心的肿瘤学家进行治疗。Ipilimumab不适用于病情快速进展和/或表现状态的患者2-4。一些在Ipilimumab治疗后病情得到控制的患者可能有资格在病情进展时再次接受治疗。
IPILIMIMAB最初在2012年批准预处理的转移性黑素瘤患者,并于2015年7月,它在预先治疗不可切除或转移性黑色素瘤的BCCA中发射。然而,随着2016年6月在BCCA的PD1抑制剂Pembrolizumab的批准和资助,由于这种人口中缺乏疗效数据和成本效益差,IpiLimumab不再被患者用这些药剂治疗的患者资助。IPILIMIMAB仍然是以前未经处理的患者的治疗选择,然而,PD1抑制剂在这种环境中的优越疗效,这组患者在IPILIMIMAB中会有很少的作用。
Nivolumab和Pembrolizumab是靶向PD-1(编程死亡1蛋白)的抗体,由活化的T细胞表达的免疫检查点受体。通过与肿瘤细胞表达的PDL配体相互作用的PD1途径导致黑素瘤肿瘤的相互作用。通过阻断该受体,这些试剂恢复对黑色素瘤的抗肿瘤T细胞反应。类似于Ipilimumab,自身免疫(AI)毒性可能发生,然而,严重的AI毒性的频率较小。此外,作为类,PD1抑制剂也可以引起肺炎。
Pembrolizumab是一种抗pd -1抗体,已在ipilimumab naïve和之前治疗的患者中进行研究。在一项I期研究(KEYNOTE-001)中,患者在4个队列中接受派姆单抗治疗,使用3种剂量计划中的一种(每2周10mg /kg,每3周10mg /kg,或每3周2mg /kg)。ORR为33%。中位OS为24个月,3年生存率为40%。剂量计划之间的结果没有显著差异。副作用是可控的,最常见的毒性是疲劳、皮疹、腹泻和关节痛。
进行两次III期试验。在Keynote-002研究中,IpiLimumab难治性先进黑色素瘤的患者被随机转移到Pembrozumab或化疗。通过中央评论,与化疗相比,PEMBROLIZUMAb显着改善了PFS。与化学疗法相比,彭布罗齐昔姆为较高。Pembrolizumab具有耐受性,瘙痒和皮疹最常见的不良事件。严重的免疫相关毒性很少见。在关键键态-006研究中,患者每2周或每3周或每3周或每3周或每3周或每3周或每3次以3mg / kg的40次IPILIMIMAB进行随机的剂量随机化。彭布罗齐押的估计6个月PFS率为每2周为47.3%,每3周为彭洛洛洛洛米达布46.4%,普通为26.5%。估计12个月的生存率分别为74.1%,68.4%和58.2%。与Ipilimumab(11.9%)相比,每2周(33.7%)和每3周(32.9%)和每3周(32.9%)改善反应率。 Efficacy was similar in the 2 pembrolizumab groups. Treatment related events were lower in the pembrolizumab groups than in the ipilimumab group.
Nivolumab尚未在BCCA中获得转移性黑色素瘤的资助。
最新的I/II期研究结果显示,nivolumab的中位总生存期为17个月,客观或部分缓解率为32% (Hodi等人,2016年AACR会议)。在早期研究的基础上,进行了三期研究。
CHECKMATE 066研究是在先前未经治疗的BRAF野生型转移性黑色素瘤患者中进行的。患者被随机分配到尼鲁单抗(3 mg/kg每2周)或达卡巴嗪(1000 mg/m2每3周)化疗(Long et al., NEJM 2015)。使用尼鲁单抗治疗的患者总生存期显著增加。一年生存率为73% vs. 42%, HR 0.42。nivolumab也增加了无进展生存期(中位5.1个月vs. 2.2个月)。ORR为40% vs. 14%。
CHECKMATE 037研究随机化既往治疗过的患者接受nivolumab或研究者选择的化疗(Weber et al., Lancet Oncology 2015)。所有患者之前都接受过抗ctla -4治疗,如果存在V600突变,则接受过BRAF抑制剂治疗。中期分析显示,nivolumab的客观反应更高(32% vs. 10%)。nivolumab的中位缓解持续时间更长(未达到3.7 m),尽管nivolumab的中位PFS仅略好于nivolumab (4.7 m vs 4.2 m)。
在III期CHECKMATE 067研究中,nivolumab和ipilimumab联合治疗BRAF突变型和BRAF WT转移性黑色素瘤(Larkin et al., NEJM 2015)。联合用药的中位无进展生存期(PFS)较伊匹单抗长(11.5 vs 2.9个月),且在数值上高于nivolumab单药(6.9个月),尽管该研究没有为该比较提供统计学支持。同样,联合用药的ORR也更高(57.7% vs 19%) (nivolumab为43.7%)。然而,联合治疗与55%的3级和4级毒性相关,需要停止治疗。有趣的是,在因毒性而不得不停止治疗的患者中,结果是相似的。联合治疗目前可通过一个扩大的访问计划。
2016年6月1日,pembrolizumab在BCCA启动,用于之前未经治疗的转移性黑色素瘤患者,并通过CAP项目获得。随后,对于BRAF突变阳性患者,pembrolizumab也可用于此前接受过BRAF +/- MEK抑制剂治疗的患者,治疗医生可自行选择治疗序列。对于之前接受过ipilimumab治疗并复发的遗留患者,可以通过CAP申请派姆单抗。然而,目前,对于所有其他患者,2016年6月之后接受过ipilumumab治疗的患者,派姆单抗不获资助。
二甲基三苯甲酰胺甲唑甲酰胺(DTIC)是唯一经过批准的转移性黑素瘤的化疗剂,但是,从未显示过整体存活效果。治疗的有效性受到疾病的存在和程度的影响,但总体反应率为9-29%,最近的试验具有严格的响应标准,显示只有5-10%的响应和<3%的完全除外(Cochrane)审查2009)。性能良好状态和非内脏转移的患者更有可能回应。粘膜和眼睛原初级患者很少在转移环境中响应DTIC。组合化疗方案在比较试验中没有被证明优于单孕型达克。
与DTIC一样,替莫唑胺是MTIC的前体药物。然而,它不需要代谢,具有100%的口服生物利用度,并能穿透血脑屏障。一项随机研究显示,PFS优于OS,因此,通过同情获取计划,仅限CNS转移或DTIC不耐受的患者使用。
此前的2期研究也显示,卡铂和紫杉醇在转移性黑色素瘤中有适度的应答率,并且可能比DTIC有更高的ORR,尽管这些治疗从未被直接比较。CCNU在穿透中枢神经系统方面疗效有限,可用于复发患者。医生可申请卡铂/紫杉醇,CCNU可通过CAP访问。
干扰素在恶性黑色素瘤中显示出适度的活性。单药反应率适中(15%),有显著的相关毒性。DTIC联合干扰素并没有被证明优于单独DTIC。选择的病例可以通过“同情访问计划”进行考虑。
在Ipilumumab使用之前,IL-2被使用,特别是在美国。8项临床试验的综合结果表明,高剂量白介素2(IL-2)的总体缓解率低(16%),罕见的完全缓解(5%)。少数高度选择性的皮下转移患者表现出持久的缓解(Atkins MB等,J clinin Oncol 1999)。然而,这些结果从未在3期试验中得到证实。此外,IL-2与低血压、毛细血管渗漏综合征、败血症、肾功能不全和心肌炎等严重毒性相关,因此需要ICU支持。生物化疗,将基于dtic的化疗方案与IL-2和干扰素相结合,尽管产生了更高的应答率,但尚未实现其早期的优越生存前景(Ives NJ等,Proc ASCO 2007)。IL-2不被批准用于BCCA。
整个肢体灌注/输注可能对于选定的过境转移术患者来说可能是值得的。该程序与显着的发病率相关,并在治疗之前安排癌症中心的转诊。整个肢体灌注/输注只能由外科医生/机构进行,在这种类型的治疗中具有丰富的经验。目前,B.C.在多学科黑素瘤会议批准后,患者被称为卡尔加里。