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黑素瘤

黑色素瘤发生率,人口统计,易感因素和预防

2013年修订了14份Februrarary

黑色素瘤是一种影响个体寿命的重要癌症,因为它的发病范围很广,经常发生在年轻的成年人中,而且是在家庭责任和经济负担强烈的时期。然而,黑色素瘤是可以预防的(6.1节)和可治愈的(6.2节),如果早期检测到(第三节).

链接到皮肤癌癌。

发病率

恶性黑色素瘤在45岁以上男性和65岁以上女性中的发病率持续上升,但在更年轻的年龄已经稳定或下降。65岁以上男女的死亡率继续上升。据估计,2009年不列颠哥伦比亚省将有800多例恶性黑色素瘤新病例,加拿大每年将有4500多例新病例。

BCCA癌症统计数据

原因和预防

流行病学研究表明,过度暴露于阳光在黑素瘤的发展中发挥着重要作用。间歇性暴露于娱乐和度假活动中的激烈暴露是主要危险。暴露于其他紫外线辐射源,例如来自日光浴床,也增加了风险。在35岁之前的第一次暴露于Sunbeds携带特定的增加风险。漂亮的皮肤棕褐色的人,棕褐色差不多燃烧,风险最大。其他可识别的风险因素包括存在发育不良痣,Melanocytic Nevi的数量增加,和黑色素瘤的家族史。

由于公共卫生措施,每个人都需要意识到过度阳光照射的风险。这些风险可以通过减少强烈的暴露,特别是在夏季和假期,通过寻求阴影,避免在一天中的中间,穿着紫外线防护服和如其他皮肤癌细分部分所述的防晒霜进行曝光。

太阳晒黑沙龙的皮肤癌症风险是很好的,因此应与患者讨论。

筛查平均风险人群

不推荐通过常规临床评估或自我筛查进行普通人群皮肤恶性黑色素瘤筛查,因为没有试验证明这种筛查能降低死亡率。

监测高危人员

高风险的个体是先前黑素瘤或黑素瘤的强烈家族史(2或更多患有疾病的亲属)的人,他们可以携带P16(Ink4a)种系突变,易于疾病,以及有非典型痣的那些综合征(以前的发育性痣综合征)。这些人应在定期(例如,年度)监视,理想情况下是皮肤科医生。

2.潜在的黑素瘤前体

2014年7月修订


虽然黑素瘤可能发生在儿童时期,但它们很少见。临床医生应该是警报,因为童年中的黑色素可以与良性的烟草痣混淆。对病理学的仔细审查可能会使手术造成难变。

1.常见获得性黑素细胞痣

作为黑素瘤的前体作为黑色素瘤的作用的证据目前是形态的,取决于与黑素瘤细胞接触的良性痣细胞的组织学鉴定。鉴于每人痣的平均数量和世界各地的黑素瘤的平均数,良性获得的黑色糖内部发育变为黑色素瘤的频率极低。

2.非典型内华

在遗传性黑色素瘤的设置中首先首先被认为是常染色体显性条件的非典型内华。现在认识到,非典型内华也可能出现在非遗传环境中。在这些情况下,非典型内华是人们在发育黑素瘤的风险增加时是个体的标志物。非典型内华的临床特征一般是: - > 6毫米;颜色 - 棕色的多个色调,或红棕色;形状 - 不规则;表面 - 卵石或集中升高;边境 - 划定不良。非典型内太华的诊断应基于临床和组织学标准。然而,临床和病理诊断之间的相关性相当差。 This could be in part due to the focal nature of the pathology which may be missed on routine histologic sections. The problems in diagnosis suggest clinical diagnostic criteria need to be refined.

非典型痣是黑色素瘤的潜在前体。这已经被临床照片记录下来了。组织学上,非典型性痣已被发现连续性黑素瘤在一系列的报告。此外,非典型痣是受影响个体正常皮肤上黑色素瘤风险增加的标志。非典型痣患者需要定期的皮肤监测。

看到的:非典型内太华的管理

3.先天性黑素细胞痣

先天性黑素细胞Nevi(CMN)可根据尺寸任意分为4类:巨头,直径> 40厘米,直径20厘米和40厘米;介质,直径1.5厘米和20厘米,直径小,<1.5厘米。CMN通常升起和毛茸茸。一般人群中CMN的发病率约为1%。CMN对发育黑素瘤的风险增加。小学和中型CMN的黑色素瘤寿命风险的大小没有得出结论,但可能是可能的<1%。对于大型和巨型痣,黑素瘤的风险似乎约为2%。

看到的:先天性黑素细胞痣的处理

3.高危患者的监测和早期发现

2014年5月修订


早期检测的重要性

筛查高风险个体以促进早期检测对于黑素瘤的管理至关重要。生存与肿瘤侵袭的深度直接相关。

早期检测的临床线索(但这些标志均普遍申请)

最可靠且最广泛使用的标准,以确定需要活检的病变来排除黑色素瘤是“ABCDE”缩略语。

A:形状不对称
B:边界不规则
C:颜色上色
D:直径大于6mm(非绝对)
E:形态学或症状(如生长比其他病变,瘙痒,疼痛,出血和剥伤更快)。

任何在形状或颜色上发生显著变化的痣或痣,以及引起瘙痒或灼烧症状的痣都应该被怀疑是黑素瘤。如果对黑色素瘤有实质性的担忧,则应进行切除活检。由于取样错误,一般不建议对获得性痣进行局部活检(如穿孔或切口活检)。

4.诊断

2014年3月修订

1.分类标准

基于临床和组织学标准,可以将黑色素瘤分为以下基团:

生长模式频率
a)浅表扩散性黑色素瘤(SSM) 65%
b)结节性黑色素瘤(NM) 25%
c)急性黑色素瘤(ALM)5%
d)Lentigo Maligna Melanoma(LMM)5%

SSM可能出现在已经存在的痣,在垂直生长阶段和浸润之前有一个径向生长阶段,而NM缺乏一个可识别的径向生长阶段。ALM经常伪装成或者是指下血肿,或者是脚底血肿。高度怀疑可以避免诊断的延误。LMM是一种相对惰性的黑色素瘤,发生在头部和颈部长期被太阳晒伤的皮肤。

2.诊断病理学

活检和病理评估

非典型或恶性黑素细胞病变的病理评估需要确认诊断,如果存在恶性,提供预后信息。

适当放置的活组织检查是重要的,因为黑色细胞病变倾向于是多克隆的,并且从一个区域相当可变。在临床上可行的情况下,包括周围周围的正常组织的重要活组织检查。如果化妆品或功能的原因是不可能的,则单个或多个切口或冲头活检可以提供足够的信息。强烈劝阻浅表刺激活检。如果色素沉着有相当大的变异,建议采样多个区域。任何触诊的肿瘤,均匀的损伤或结节组分,是否应采样苍白,粉红色或色素。

从初级病变的组织学评估中复发的最佳预测因子是侵袭的深度,由千分尺(Brieslow深度)和组织学溃疡测量。真皮有丝分裂活性已被鉴定为薄黑色素(1mm。或厚度为1mm)的重要预后因子,并包括在分期系统中。(Balch Cm等人。最终版本为2009年AJCC黑色素瘤的分期和分类。J Clin on Col。2009; 27(36):6199-206)。其他特征,如克拉克的入侵,淋巴侵袭和淋巴细胞反应都促成了预后但具有较小的意义。

Melanoma的病理报告所需细节的清单可从美国帕洛格学院网站上获得。(Frishberg D等。al。(2013年,10月)。用于检查皮肤黑素瘤患者标本的议定书。从中取出http://www.cap.org/apps/docs/committees/cancer/cancer_protocols/2013/skinmelanoma_13protocol_3300.pdf.

细针抽吸细胞学检查不推荐用于原发性病变的诊断,尽管它可能有助于评估转移性疾病,如卫星皮肤结节或区域淋巴结。

在一些患者中,恶性黑色素瘤的诊断,发育不良痣或烟草痣可能会造成一个非常困难的问题。提供省级咨询服务的皮肤肿瘤群体的病理学家可能对这些问题最有帮助。

5.暂存

2016年6月8日修订


1.分类标准用于黑色素瘤分期

请参阅第2010届AJCC暂存系统,查看参考文献。

原发性肿瘤

T分类

厚度(毫米)

溃疡状态/有丝分裂率

T1

≤1.0

无溃疡,有丝分裂<1 /mm2
B:溃疡或≥1毫病毒/毫米2

T2

1.01 - 2.0

答:无溃疡
B:溃疡

T3

2.01 - 4.0

答:无溃疡
B:溃疡

T4

> 4.0

答:无溃疡
B:溃疡

TX原发肿瘤无法评估;T0无原发肿瘤迹象;
tis melanoma原位

区域淋巴结

N分类

转移淋巴结数目

节点转移性质量

N1

1节点

答:微小转移
b: macrometastasis

N2

2-3节点

答:微小转移
b: macrometastasis
在运输途中没有转移性淋巴结

N3

4个或更多节点或乱蓬蓬的节点,或通过转移节点在运输界面中

遥远的转移

M分类

地点

血清LDH

M1a

远处皮肤、皮下或淋巴结转移

正常的

数M1b

肺转移

正常的

M1c

所有其他内脏转移
任何遥远的转移

升高

临床分期

阶段0

N0

M0

阶段IA

T1a

N0

M0

IB阶段

T1b
T2a

N0
N0

M0
M0

阶段IIA

T2b
T3a

N0
N0

M0
M0

IIB阶段

T3b
T4a

N0
N0

M0
M0

阶段IIC

T4b

N0

M0

第三阶段

任何T

≥N1

M0

四期

任何T

任何N

M1


2分期调查

初始分期后处理应包括彻底的历史和体检,特别注意皮肤和淋巴结。任何异常发现都应该指导进一步研究以检测区域和远处转移。在无症状患者中,不建议使用常规黑色素瘤的局部黑素瘤,不建议常规血液试验和成像研究。LDH是转移性疾病的不敏感标志物,在临床上没有用。常规监测胸部X射线,计算机断层扫描(CT)和正电子发射断层扫描(PET)受到检测的低产率,用于检测转移和相对高的假阳性率。成像研究应仅在临床上进行临床表明,用于调查可改变临床管理的可疑症状或症状。

Sentinel淋巴结活检(SLNB)是可选的黑色素瘤的分期过程。讨论其在黑色素瘤中的作用,见6.2节

参考:

  1. 会发现临床肿瘤学实践指南:黑色素瘤。V.3。2011.
  2. Edge Sb,Byrd Dr,Compton CC,Fritz Ag,Greene FL,Trotti A等人。SK的黑色素瘤在。AJCC癌症分期手册第7版。纽约,纽约:Springer-Verlag;2010.

6.1黑素瘤前体

2008年1月修订


链接到皮肤癌癌症

常见获得性黑素细胞痣
成年人平均有20-40颗痣。如果一个人的常见获得性黑素细胞痣数量增加,那么他患黑素瘤的风险就会增加,应该建议他避免过度暴露在阳光下,并定期进行皮肤检查。由于在常见的获得性黑素细胞痣中黑色素瘤转化的风险极低,预防性切除是没有必要的。

非典型痣
非典型痣中黑色素瘤转化的确切风险尚未确定。并不是所有的非典型痣都会演变成黑色素瘤。事实上,大多数非典型痣在临床上是稳定的,不会发展成黑色素瘤。建议对临床表现非常不典型的非典型痣(如形状非常不规则、色素斑驳明显、形状或色素分布不对称的病变)进行切除。这些不典型痣在临床上可能与黑色素瘤难以区分。稍不典型的痣(即对称的双深浅棕色的病变,稍模糊的边界,或稍不规则的形状)一般不需要预防性切除。当有疑问时,应该咨询皮肤科医生。

如所讨论的,非典型痣是黑素瘤的潜在前体和标志物。在具有这些病变的人中,黑色素瘤可以在正常出现的皮肤中从非典型内华或DE Novo开发。应建议这些个人在6至12个月间隔6至12个月的时间内具有定期随访的皮肤检查,并避免过度的阳光照射。非典型痣可能偶尔发生或以常染色体主导方式遗传。因此,建议检查第一学位亲属以确定它们是否也有非典型内太维。

先天性黑素细胞痣
建议尽早切除大的CMN,因为在婴儿时期黑色素瘤转化的风险很高。通常,完全切除要分几个阶段进行。手术切除可显著降低黑色素瘤的风险,但不能完全消除黑色素瘤的风险,因为CMN细胞可能位于筋膜深部或软脑膜,手术无法到达。因此,应该对这些病人进行监视。一般建议每隔6 - 12个月进行一次随访检查。

小型和中型CMN的管理是有争议的,因为黑色素瘤风险的确切程度是未知的。有些专家建议预防性切除,而其他专家则推荐期间观察。

6.2活检证实为恶性黑色素瘤

2016年9月修订

链接到皮肤癌癌症

所有患者都被告知可能建议进行进一步手术,并被告知可能出现随后的第二次原发性手术,并被建议避免过度阳光照射并使用防晒霜。

6.2.1原发性肿瘤的处理

计划切除边缘的文件应记录在手术报告中。如果考虑SNLB,为了不影响SLNB的准确性,建议在SLNB后进行广泛切除。

1.最小风险非侵袭性疾病(严重非典型痣和原位黑色素瘤)

该类别中的病变包括严重的非典型内华(具有暗示可能的原位黑色素瘤的功能)和原位黑色素瘤。这种病变最好地切除0.5至1cm的边距。在脸部叶片马耳他的选定病例中,在手术的美容结果可能是毁容的情况下,根本肤浅的辐照是一种替代治疗。

2.侵入深度≤1mm

对于厚度小于或等于1.0 mm的原发性侵袭性黑色素瘤,建议广泛切除,边缘1cm。

3.浸润深度≥1 - 2 mm

在一致意见的基础上,考虑到肿瘤的位置、功能和美容,建议1-2厘米的切除边界。

4.入侵深度> 2毫米

建议使用2厘米的切除余量。这通常可以容纳初级封闭和优异的化妆品结果。在可能的情况下鼓励初级关闭。襟翼维修可能有助于获得良好的化妆品修复。当使用分裂厚度皮肤移植物时,供体部位不应与主要部位相同的末端。切除应延伸到,可能包括底层筋膜。有时建议的边缘是不实际的,特别是在脸上,更窄的边距可能是合适的(咨询BCCA肿瘤科学家)。

对于数字的肿瘤,通常表示近端接头处的截肢。足够的自信可能需要一般或区域麻醉。与黑色素瘤诊所的咨询可能对问题案件特别有帮助。如果临床或病理学特征(例如神经矫富模式)建议局部控制可能是有问题的,可能会建议更广泛的边距。

6.2.2区域淋巴结盆地的管理

1.不推荐预防性区域淋巴结清扫(PRLND)

在随机期III期临床试验中,PRLND尚未显示治疗益处(Balch,Ann。Surg 224:255; 1996)。不建议使用常规PRLND。如果主要肿瘤覆盖区域节点,则可以进行例外,在技术上难以进行未来的随访。

2. Sentinel淋巴结活检(SLNB)和完成淋巴结切除术

虽然前哨淋巴结的状态被发现是最好的预后指标,但如果淋巴结是阳性的,SLNB之后完成淋巴结切除术并没有显示提高总体生存率。因此,SLNB被认为是一个可选的分期过程。是否早期发现隐匿性淋巴结疾病和完成淋巴结切除术提供更大的区域控制还没有明确的显示。

SLNB不推荐用于原位黑色素瘤或1A期黑色素瘤患者。

在根据2009年AJCC分类的1B期黑色素瘤患者中(即T1b:黑色素瘤≤1mm,存在有丝分裂率增加或溃疡),SLNB对预后的益处尚未测试。

SLNB应与第2阶段或更高黑素瘤(黑色素瘤> 1mm)的患者讨论。应了解患者,它是一种可选的程序,提供预后信息,但尚未显示出影响整体生存,以便他们可以参与明智的决策过程。

SLNB应严格按照已发布的标准技术进行。用于头部和颈黑色素的SLNB在技术上更具挑战性,需要特殊的考虑和专业知识。如果需要,BCCA Melanoma Group可供咨询。

有记录的遥远或区域转移的患者不应接受SLNB ..

3.治疗性/选择性区域淋巴结清扫

应考虑有记录的区域淋巴结受累(可触及或发现的SLNB)的患者进行区域淋巴结切除术。微转移淋巴结切除术的治疗益处<0.2mm(定义为SLNB中的转移聚焦)是有争议的。鼓励对BCCA黑色素瘤会议的这些案例管理的讨论。

手术前,应做腹部/骨盆、胸部+/-脑CT扫描,以排除转移性疾病。PET成像对某些病例也有帮助。在怀疑远处转移性疾病的情况下,只建议在选定的病例中进行区域淋巴结切除术,并建议咨询BCCA皮肤肿瘤组的成员。

建议腋下参与全级I-III解剖。应用腹股沟+/-髂淋巴结解剖治疗腹股沟参与(如果在CT或PET上存在射线照相疾病,则提出髂剖检,并且如果涉及大于3个腹股沟淋巴结,则可以考虑)。根据主要病变的位置,应用II-V溶液+/-级I /表面腮腺切肌切肌切离术治疗头部和颈部黑色素瘤。

4.辅助系统治疗

干扰素

佐剂高剂量干扰素(SMAJIFN)的作用已被广泛研究。对13项不同剂量和治疗方案的干扰素试验的个体患者数据进行的荟萃分析显示,5年总生存率的绝对值提高了3%(95%置信区间为1-6%)。这种益处与干扰素的剂量或计划、疾病分期、原发部位、年龄或性别无关(Wheatley et al, Proc ASCO 2007)。在第一次ECOG试验(E1684)显示生存获益后,在BC引入SMAJIFN (Kirkwood JM等)。临床肿瘤学杂志1996;7 - 17 14:)。该试验的后续分析以摘要形式呈现,表明随着随访时间的延长,总体生存差异不再显著(p = 0.09)。小剂量干扰素的个别试验一般没有显示总体生存获益。

最近的一项试验评估了1个月的高剂量干扰素诱导是否与1个月的皮下干扰素诱导48周同样有效但毒性更小(Pectasides等,2009)。治疗组的无事件生存期和总生存期相似,然而,干扰素的诱导剂量只有1500万单位(相对于2000万单位),使研究结果的解释混乱。此外,ECOG/NCIC研究ME10的结果最近被报道(ASCO 2011),其中中度风险黑色素瘤(T3/T4和/或SNL阳性)患者被随机分配到标准剂量干扰素或观察,该研究因无效分析而提前终止。这些结果对干扰素的疗效提出了质疑,但是,如果使用干扰素,如果可以耐受,应该计划一年的疗程。

只有在完全区域淋巴结解剖和没有残留疾病的患者之后只能提供高剂量干扰素。目前,BCCA将在宏观节点参与患者中基于切除的患者提供基于其他高风险案件的基于案件的案件来保护干扰素。如果计划辐射,应在放射治疗期间使用干扰素,并在完全恢复后启动(4-6周)。对于干扰素的显着副作用包括,严重的流感样症状,特别是在诱导阶段的肝脏毒性和中性粒细胞凋亡。还报告了抑郁和自身免疫现象。在老年患者中谨慎,因为这个团体尚未得到很好的研究。

5.临床阳性淋巴结的放射治疗

在淋巴结解剖后,应考虑以下任何一种术后辐照:

  • 结外延伸的显微鉴定
  • 残留疾病的显微镜证据
  • 广泛的淋巴结疾病(不可能完全切除)
    • 一个或多个腮腺淋巴结
    • 两个或多个颈部或腋窝淋巴结
    • 三个或更多的腹股沟节点
  • 切除,但庞大的节点疾病最大的质量> 3cm直径

在患者被认为是区域淋巴结疾病的地方,可以考虑痛苦的放射治疗来实现局部对照。

参考:

Burmeister Bh,Henderson Ma,Ainslie J,Fisher R,Di Iulio J,Smithers BM,Hong A,Shannon K,Scolyer Ra,Carruthers S,Coventry BJ,Babington S,Duprat J,Hoekstra HJ,Thompson JF:佐剂放射疗法与观察对于黑色素瘤治疗淋巴结切除术后,单独为患有淋巴结野外复发的患者:随机试验。柳叶刀oncol 2012;13:589-97。

6.3复发和/或转移性疾病

2016年9月修订

外科手术


局部复发或转移性疾病可以通过手术切除得到很好的治疗,特别是如果疾病是有限的,并且有很长的无病间隔时间。这并不需要很大的差额。由于进一步的复发并不少见,应该考虑转到孤立的肢体输注,放疗,或可能的试验纳入的多发性复发,或不可切除的疾病。

对于远处转移的恶性黑色素瘤,手术治疗只是偶尔推荐。黑色素瘤向大脑的转移通常是多重的,即使最初的表现是单一的病变。然而,应考虑手术切除明显的单独脑转移,特别是当没有其他器官进一步转移时。在这些限制条件下,有一个延长的无病间隔与手术切除一个明显的单一脑转移。当无病间隔延长、加倍时间长、其他部位均可控制时,也可出现明显的孤立性肺、肠或孤立性肝转移。需要强调的是,在恶性黑色素瘤中切除实体器官转移并没有产生同样的治疗方法所带来的好处。考虑进行转移癌切除术的患者应进行彻底的CT或MRI和PET检查。推荐到BCCA皮肤肿瘤组进行咨询。有关立体定向放射治疗,请参阅放射肿瘤学部分。

放射治疗

虽然并非所有患者都会响应辐照,但大量比例将这样做。姑息辐照是对症状转移性疾病局部控制最有效的治疗方法。当局部疾病产生局部症状时,考虑其使用,这可能通过辐射潜在地逆转。实例是痛苦或即将溃疡/出血皮下结节,疼痛的骨转移,脊髓压缩,血液转移和脑转移。可考虑的辐射治疗可考虑用于孤立/寡尺不可切除的脑转移或在切除和整个脑辐射后孤独的小复发。

系统性治疗

历史上,转移性黑色素瘤患者的中位生存期约为6个月(Korn et al JCO 2008),而那些有内脏转移(如肝脏或中枢神经系统)的高风险疾病患者的生存期通常为3-4个月。有报道称,转移灶有限的患者,特别是肺、皮肤或软组织的转移灶,应考虑进行转移切除术。对于表现良好且原发疾病缓解期较长的孤立转移的患者,也应考虑手术切除。

对于手术无法治愈的转移性黑色素瘤,参与临床试验是首选方案。要确定正在进行的研究的状态,请咨询BCCA中心之一的医学肿瘤学家。

有针对性的治疗方法

BRAF突变已被确定为皮肤黑色素瘤中最常见的突变,约40-60%的病例携带BRAF V600激酶突变,且在年轻患者中观察到较高的频率。BRAF V600激酶的突变导致下游MAPK通路的结构性激活(Hoeflich等人,Cancer Res. 2009)。BRAF和MEK靶向治疗只对BRAF突变阳性的肿瘤有效。

BRAF突变已被确定为皮肤黑色素瘤中最常见的突变,约40-60%的病例携带BRAF V600激酶突变,且在年轻患者中观察到较高的频率。BRAF V600激酶中的突变导致下游MAPK途径的组成型激活(Hoeflich等,癌症Res。2009)。BRAF和MEK有针对性的疗法仅在BRAF突变阳性的肿瘤中有效。

V600E BRAF突变状态检测:单BRAF基因检测可在VCC-BCCA通过分子遗传学实验室进行,并在石蜡包埋的福尔马林固定组织上进行。BRAF突变请求只能在4期转移性黑色素瘤或3期不可切除性黑色素瘤中执行,因为BRAF抑制剂在辅助治疗中的作用目前尚不清楚。最近也作为BRAF检测的首选选项,因为它可以检测更不常见的变异,并提供KIT和NRAS突变状态。通过。访问病理请求表格这里的实验室服务

Vemurafenib

Vemurafenib是一种口服(960 mg,每日两次)的突变BRAF有效和选择性抑制剂,已被证明可以抑制细胞增殖和诱导细胞死亡。在treatment-naïve和之前治疗过的BRAF V600突变阳性的转移性黑色素瘤患者中,Vemurafenib显示了统计学上显著的临床益处和可管理的安全性。BRIM3是一项随机对照研究,将vemurafenib与DTIC在未经治疗的V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者中进行比较,结果显示总生存期和无进展生存期均有改善(5.3个月vs 1.6个月P<.001) (Chapman et al, NEJM 2011)。与达卡巴嗪相比,vemurafenib的总生存期显著延长(13.6个月vs 9.7个月,HR 0.70, 95% CI 0.57-0.87)。无进展生存期也显著延长(6.9 vs 1.6个月,HR 0.38, 95% CI 0.32-0.46)。vemurafenib组的最佳ORR (BORR)为48.4%,达卡巴嗪组为5.5%。去年,FDA批准了Vemurafenib(商品名Zelboraf)用于未经治疗和之前治疗过的转移性黑色素瘤。2012年2月,加拿大卫生部也批准了该药物。2012年底,BCCA通过同情获取计划(CAP)批准了vemurafenib在BRAF突变转移性黑色素瘤中的资助。患者接受vemurafenib治疗,直到病情进展或毒性不可接受。

对vemurafamib疗效的进一步支持来自于BRIM 2多中心二期试验,该试验评估了vemurafenib对BRAF V600E突变阳性转移性黑色素瘤患者的疗效,这些患者此前至少接受过一种全身治疗(n=132) (Ribas et al, JCO 2011)。中位随访12.9个月(Sosman et al, NEJM 2012),确认的总缓解率为53%,完全缓解率为6%。中位IRC DoR为6.7个月,中位PFS为6.8个月,中位OS为15.9个月(95% CI, 11.6 - 18.3)。

在这两种研究中,最常见的副作用是光敏性,关节痛,皮疹,疲劳,脱发,恶心和腹泻以及可释放的角蛋白或皮肤鳞状细胞癌。没有最近皮肤评估的患者应该看到皮肤科医生。罕见的QT延长可能发生,患者需要定期的心电图监测。

Dabrafenib

Dabrafenib是另一个BRAF抑制剂,其与高级黑素瘤的患者有重大活性,与达卡巴嗪化疗相比。它还批准了加拿大批准治疗先进黑素瘤的患者,V600 BRAF突变。

在关键阶段III试验(Hauschild等,柳叶葡萄树,2012)中,BRAF突变阳性不可切除的阶段III或IV黑色素瘤的患者随机化为DabrafeNIB(每天250毫克)或达卡巴尿嘧啶。与达卡尔巴嗪(中位数5.1对2.7个月,HR 0.33,95%CI 0.20-0.54)相比,Dabrafenib增加了进展免费存活率。虽然允许交叉,但整体生存有助于用DabrafeNib治疗但没有统计学意义。

处理通常耐受良好。最常见的2级或更大的毒性是皮肤病。观察到的其他2级或更大的毒性包括关节痛,疲劳,头痛和发烧。

BCCA还批准了对Dabrafenib的资助,在BRAF突变转移性黑色素瘤患者中,治疗医生可以根据不同的副作用情况选择Vemurafenib或Dabrafenib。尽管它们从未被比较过,但各个研究的疗效是相似的。

结合BRAF / MEK抑制剂

与单独使用BRAF抑制剂相比,BRAF抑制剂和MEK抑制剂有两种不同的组合,显示出更高的应答率、更长的无进展生存期和更长的总生存期。

其中一个就是dabrafenib (BRAF抑制剂)和曲美替尼(MEK抑制剂)。已经进行了两项III期研究(COMBI-d试验和COMBI-v试验)。该联合试验(Long et al., Lancet 2015)比较了dabrafenib +曲美替尼和dabrafenib +安慰剂治疗V600突变的晚期黑色素瘤的初发患者。ORR显著改善(69比53%),CR率分别为16比13%。无进展生存期(中位数11.0 vs. 8.8个月,HR 0.67, 95% CI 0.53-0.84)和总生存期(中位数25.1 vs. 18.7个月,HR 0.71, 95% CI 0.55-0.92)得到了改善。皮肤毒性在dabrafenib组中更常见,包括皮肤干燥、瘙痒、角化过度、手足综合征、脱发和皮肤乳头状瘤。有9%的患者使用达拉非尼治疗,3%的患者使用联合治疗。联合治疗与腹泻、发烧和寒战的高风险相关。

Combi-V试验(Robert等人,Nejm 2015)将Dabrafenib Plus Trametinib与BRAF突变高级黑素瘤的vemurafenib进行了比较。随着组合臂(单年存活率72%对65%,HR用于死亡0.69,95%CI 0.53-0.89),整体存活率显着增加。中位进展的生存率显着增加(11.4与7.3个月,95%CI 0.46-0.69),也可以(64 vs.51%)。仅与单独的vemureafenib相比,皮肤SCC和角化触发瘤的发生率显着降低。

另一种联合疗法是vemurafenib和cobimetinib,在coBRIM临床试验中进行了研究(Larkin et al., NEJM 2014)。该试验评估了之前未经治疗的晚期黑色素瘤患者,随机分配给vemurafenib + cobimetinib或vemurafenib +安慰剂。与vemurafenib加安慰剂相比,联合治疗的无进展生存期显著增加(中位12.3个月vs. 7.2个月,HR 0.58, 95% CI 0.46-0.72)。联合治疗的总ORR增加(70 vs. 50%), CR率增加(16 vs. 11%)。尽管需要更长的随访时间,但联合治疗有延长总生存期的趋势。

2016年8月,BCCA将启动资助dabrafenib和trametinib用于BRAF突变转移性黑色素瘤,这是治疗医师在治疗前或未治疗患者中决定的单独BRAF单药治疗的一种选择。Vemurafenib和cobimetinib已被加拿大卫生部批准用于相同的适应症,目前,cobimetinib可以通过制药公司获得。使用dabrafenib和曲美替尼或vemurafenib和cobimetinib的治疗是由治疗医师决定的,并且在很大程度上取决于副作用的差异。

免疫疗法

ipilimumab.

IPILIMIMAB(商品名YEVOY)是一种抗CTL4A抗体,其计数器与先进的黑色素瘤相关的宿主免疫抑制。第一和二线治疗中的第3期试验已经用IPILIMIMAB展示了改进的OS。在先前处理的人群中,单独将Ipilumumab与Ipilimumab + GP100疫苗和GP100疫苗进行比较,Median OS为Ipilumumab与6.4个月的10个月,单独使用GP100具有药物组合(Hodi等,2010)没有改善。这是第一次试验,以证明整体存活益处与转移性黑素瘤的任何治疗。除了含有Ipilumumab臂中的维持阶段之外,前线阶段III随机试验使用更高剂量的Ipilimumab(10mg / kg)与DTIC与DTIC组合,并且类似地显示出优异的OS(11.2 Vs 9.1个月)使用Ipilumumab(Roberts等,2011)。

此前接受治疗的患者的批准剂量为Ipilimumab 3 mg/kg,每3周给药4次。尽管与标准疗法相比,Ipilimumab与更高的应答率无关,但一些患者可以延长疾病控制时间。总的来说,先前的研究支持约20%的患者使用Ipilimumab获得持久缓解,甚至治愈。由于干扰了t抑制细胞的功能,主要的副作用是自身免疫的性质和可预测的时间进程。皮疹早期出现,随后是腹泻,可进展为结肠炎,病理变化令人联想到克罗恩病,7周达到高峰,早期类固醇治疗是非常重要的,或患者可能有结肠穿孔甚至死亡的风险。其他副作用包括内分泌病(垂体机能减退、甲状腺异常、肾上腺抑制)、皮肤病(皮疹、罕见的重症史蒂文斯-约翰逊综合征)、肝炎和神经功能障碍。至关重要的是,患者必须符合Ipilimumab治疗的方案合格标准,并且由了解不良事件管理的中心的肿瘤学家进行治疗。Ipilimumab不适用于病情快速进展和/或表现状态的患者2-4。一些在Ipilimumab治疗后病情得到控制的患者可能有资格在病情进展时再次接受治疗。

IPILIMIMAB最初在2012年批准预处理的转移性黑素瘤患者,并于2015年7月,它在预先治疗不可切除或转移性黑色素瘤的BCCA中发射。然而,随着2016年6月在BCCA的PD1抑制剂Pembrolizumab的批准和资助,由于这种人口中缺乏疗效数据和成本效益差,IpiLimumab不再被患者用这些药剂治疗的患者资助。IPILIMIMAB仍然是以前未经处理的患者的治疗选择,然而,PD1抑制剂在这种环境中的优越疗效,这组患者在IPILIMIMAB中会有很少的作用。

Anti-PD-1抗体

Nivolumab和Pembrolizumab是靶向PD-1(编程死亡1蛋白)的抗体,由活化的T细胞表达的免疫检查点受体。通过与肿瘤细胞表达的PDL配体相互作用的PD1途径导致黑素瘤肿瘤的相互作用。通过阻断该受体,这些试剂恢复对黑色素瘤的抗肿瘤T细胞反应。类似于Ipilimumab,自身免疫(AI)毒性可能发生,然而,严重的AI毒性的频率较小。此外,作为类,PD1抑制剂也可以引起肺炎。

Pembrolizumab.

Pembrolizumab是一种抗pd -1抗体,已在ipilimumab naïve和之前治疗的患者中进行研究。在一项I期研究(KEYNOTE-001)中,患者在4个队列中接受派姆单抗治疗,使用3种剂量计划中的一种(每2周10mg /kg,每3周10mg /kg,或每3周2mg /kg)。ORR为33%。中位OS为24个月,3年生存率为40%。剂量计划之间的结果没有显著差异。副作用是可控的,最常见的毒性是疲劳、皮疹、腹泻和关节痛。

进行两次III期试验。在Keynote-002研究中,IpiLimumab难治性先进黑色素瘤的患者被随机转移到Pembrozumab或化疗。通过中央评论,与化疗相比,PEMBROLIZUMAb显着改善了PFS。与化学疗法相比,彭布罗齐昔姆为较高。Pembrolizumab具有耐受性,瘙痒和皮疹最常见的不良事件。严重的免疫相关毒性很少见。在关键键态-006研究中,患者每2周或每3周或每3周或每3周或每3周或每3周或每3次以3mg / kg的40次IPILIMIMAB进行随机的剂量随机化。彭布罗齐押的估计6个月PFS率为每2周为47.3%,每3周为彭洛洛洛洛米达布46.4%,普通为26.5%。估计12个月的生存率分别为74.1%,68.4%和58.2%。与Ipilimumab(11.9%)相比,每2周(33.7%)和每3周(32.9%)和每3周(32.9%)改善反应率。 Efficacy was similar in the 2 pembrolizumab groups. Treatment related events were lower in the pembrolizumab groups than in the ipilimumab group.

Nivolumab

Nivolumab尚未在BCCA中获得转移性黑色素瘤的资助。

最新的I/II期研究结果显示,nivolumab的中位总生存期为17个月,客观或部分缓解率为32% (Hodi等人,2016年AACR会议)。在早期研究的基础上,进行了三期研究。

CHECKMATE 066研究是在先前未经治疗的BRAF野生型转移性黑色素瘤患者中进行的。患者被随机分配到尼鲁单抗(3 mg/kg每2周)或达卡巴嗪(1000 mg/m2每3周)化疗(Long et al., NEJM 2015)。使用尼鲁单抗治疗的患者总生存期显著增加。一年生存率为73% vs. 42%, HR 0.42。nivolumab也增加了无进展生存期(中位5.1个月vs. 2.2个月)。ORR为40% vs. 14%。

CHECKMATE 037研究随机化既往治疗过的患者接受nivolumab或研究者选择的化疗(Weber et al., Lancet Oncology 2015)。所有患者之前都接受过抗ctla -4治疗,如果存在V600突变,则接受过BRAF抑制剂治疗。中期分析显示,nivolumab的客观反应更高(32% vs. 10%)。nivolumab的中位缓解持续时间更长(未达到3.7 m),尽管nivolumab的中位PFS仅略好于nivolumab (4.7 m vs 4.2 m)。

在III期CHECKMATE 067研究中,nivolumab和ipilimumab联合治疗BRAF突变型和BRAF WT转移性黑色素瘤(Larkin et al., NEJM 2015)。联合用药的中位无进展生存期(PFS)较伊匹单抗长(11.5 vs 2.9个月),且在数值上高于nivolumab单药(6.9个月),尽管该研究没有为该比较提供统计学支持。同样,联合用药的ORR也更高(57.7% vs 19%) (nivolumab为43.7%)。然而,联合治疗与55%的3级和4级毒性相关,需要停止治疗。有趣的是,在因毒性而不得不停止治疗的患者中,结果是相似的。联合治疗目前可通过一个扩大的访问计划。

2016年6月1日,pembrolizumab在BCCA启动,用于之前未经治疗的转移性黑色素瘤患者,并通过CAP项目获得。随后,对于BRAF突变阳性患者,pembrolizumab也可用于此前接受过BRAF +/- MEK抑制剂治疗的患者,治疗医生可自行选择治疗序列。对于之前接受过ipilimumab治疗并复发的遗留患者,可以通过CAP申请派姆单抗。然而,目前,对于所有其他患者,2016年6月之后接受过ipilumumab治疗的患者,派姆单抗不获资助。

化疗

二甲基三苯甲酰胺甲唑甲酰胺(DTIC)是唯一经过批准的转移性黑素瘤的化疗剂,但是,从未显示过整体存活效果。治疗的有效性受到疾病的存在和程度的影响,但总体反应率为9-29%,最近的试验具有严格的响应标准,显示只有5-10%的响应和<3%的完全除外(Cochrane)审查2009)。性能良好状态和非内脏转移的患者更有可能回应。粘膜和眼睛原初级患者很少在转移环境中响应DTIC。组合化疗方案在比较试验中没有被证明优于单孕型达克。

与DTIC一样,替莫唑胺是MTIC的前体药物。然而,它不需要代谢,具有100%的口服生物利用度,并能穿透血脑屏障。一项随机研究显示,PFS优于OS,因此,通过同情获取计划,仅限CNS转移或DTIC不耐受的患者使用。

此前的2期研究也显示,卡铂和紫杉醇在转移性黑色素瘤中有适度的应答率,并且可能比DTIC有更高的ORR,尽管这些治疗从未被直接比较。CCNU在穿透中枢神经系统方面疗效有限,可用于复发患者。医生可申请卡铂/紫杉醇,CCNU可通过CAP访问。

其他全身疗法

干扰素在恶性黑色素瘤中显示出适度的活性。单药反应率适中(15%),有显著的相关毒性。DTIC联合干扰素并没有被证明优于单独DTIC。选择的病例可以通过“同情访问计划”进行考虑。

在Ipilumumab使用之前,IL-2被使用,特别是在美国。8项临床试验的综合结果表明,高剂量白介素2(IL-2)的总体缓解率低(16%),罕见的完全缓解(5%)。少数高度选择性的皮下转移患者表现出持久的缓解(Atkins MB等,J clinin Oncol 1999)。然而,这些结果从未在3期试验中得到证实。此外,IL-2与低血压、毛细血管渗漏综合征、败血症、肾功能不全和心肌炎等严重毒性相关,因此需要ICU支持。生物化疗,将基于dtic的化疗方案与IL-2和干扰素相结合,尽管产生了更高的应答率,但尚未实现其早期的优越生存前景(Ives NJ等,Proc ASCO 2007)。IL-2不被批准用于BCCA。

整个肢体灌注

整个肢体灌注/输注可能对于选定的过境转移术患者来说可能是值得的。该程序与显着的发病率相关,并在治疗之前安排癌症中心的转诊。整个肢体灌注/输注只能由外科医生/机构进行,在这种类型的治疗中具有丰富的经验。目前,B.C.在多学科黑素瘤会议批准后,患者被称为卡尔加里。

生物反应改性剂

在转移性黑色素瘤中使用生物反应改性剂仍然是研究。

局部咪喹莫氏乳膏可考虑大/非手术可转移的熊核苷酸,其中放射治疗不合适。

皮损内卡介苗已被用于治疗黑色素瘤的孤立皮肤转移。由于发生了致死性过敏反应,必须谨慎使用卡介苗治疗。

参考

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6.4后续

2011年2月22日修订

在随访史中,特别注意可能的局部、局部或远处复发,出现新的或不寻常的色素沉着,特别是在形状、颜色、升高、色素沉着不规则、瘙痒、溃疡或出血的地方。体格检查特别关注的领域包括原发部位、可能转移的部位、局部淋巴结和可能出现远处转移的部位(皮肤、淋巴结、肺、肝、脑)。随访监测的间隔时间因个体肿瘤特征而异:

1) I期


第一岁
病史及每6个月体检一次。每次就诊时,应特别注意皮肤和淋巴结。

随后几年中
年度历史和体检,包括完整的皮肤评估。风险低强调黑色素患者可能有晚期复发(>治疗后10年)。此外,黑素瘤患者的含量近似培养第二黑色素瘤的风险。因此,黑色素瘤监测应该是终身。

有非典型鼹鼠历史或黑素瘤的强烈家族史的患者可能需要更频繁的跟进。

2)第二阶段,第三阶段


头两年
  • 历史和Phy每3至6个月体检一次
第三年
  • 病史及每6个月体检一次
第四年之后
  • 每年病史及体格检查

3)转移性疾病


在临床上显示。

新病人的转诊信息

2012年1月23日更新


具有简单,低风险黑素瘤的患者(侵袭深度1.0 mm,无溃疡)一般不需要转介BCCA。对于中高危黑色素瘤患者(浸润深度> 1.0 mm,溃烂,1有丝分裂/毫米2),区域或远处转移性疾病,涉及涉及面部或数字的复杂病变,转诊到BCCA。

可以通过打电话给患者转诊的约会承认部门任何一间癌症中心:

新病人转诊表格

新病人预约所需的报告

来源:黑色素瘤(
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