治疗的主要目标是控制与癌症相关的症状,并尽可能提高生存率。转移性乳腺癌的治疗需要多学科的方法(医学、放射、外科、疼痛和症状管理专家以及社会心理支持)。社区家庭护理和姑息支持在疾病的晚期非常重要。有许多在线网站提供一系列资源,从聊天热线到信息和关于乳腺癌患者特殊治疗方法的推荐信。以下是一些有用的链接:
患有转移性乳腺癌患者的生存和生活质量的大多数提高来自于从精心完成的科学严格的临床试验中获得的知识。如果适合乳腺癌的分期和类型,患者应该有机会参加临床试验。
放射治疗
转移性乳腺癌是中度放射敏感的,值得从放射到几种不同类型的转移的症状缓解。放射治疗可以改善转移性乳腺癌患者的生活质量,并可能延长生命:
- 骨转移性病变
- 脊髓压迫,与类固醇联合,有或没有手术减压
- 症状内核或实体肺病变
- 上腔静脉阻塞
- 脑转移疾病合并类固醇,无论是否手术
- 痛苦的笨重或溃疡软组织或胸壁病
对于有限转移性疾病(少转移性疾病)的特定患者,高剂量放疗(立体定向放疗或放射手术)可考虑获得转移性疾病的长期控制。在这种情况下,患者应转介到放射肿瘤学。
外科
姑息性手术有几个明确的适应症。这些检查包括检查可能转移的孤立性病变或新的原发疾病,例如孤立性肺部病变;病理性骨折的治疗;预防即将发生骨折的预防性器械;脊髓受压手术减压和/或用金属棒手术稳定脊柱;手术切除单发和少发性脑转移。手术干预后对骨和脑进行放射治疗通常是必要的。
其他当地治疗
- 腹水:有症状腹水的患者可以从定期的治疗性穿刺中获益。
- 胸膜积液:有症状的胸膜积液可通过胸腔穿刺术、胸膜导管或胸膜融合术进行处理。
- 瘦身疾病是一种糟糕的预后标志,通常是终端活动。然而,一些患者通过鞘内甲氨蝶呤或ARA-C获得中度疾病控制持续时间。高剂量IV.甲氨蝶呤也可以产生暂时的缓解症状,如颅脊髓放射治疗在某些病例。
- 肠梗阻。由乳腺癌腹膜转移引起的肠梗阻令人难以置信。可以指出具有TPN支持的化疗的试验,提供了明确的期望,当申报无人物时,在没有决议的情况下将撤回TPN。
- 葡萄膜及眶周软组织转移。这些在乳腺癌中很少见,可以用放射治疗。
系统管理
侵袭性转移性乳腺癌的系统管理是复杂的。目前,侵袭性乳腺癌可以被认为是三个影响全身治疗决策的宽阔实体:激素受体阳性/海2个阴性癌症;HER2阳性癌症(无论激素受体状态如何);和激素受体阴性和HER2阴性(即三重标记阴性)癌症。在这些实体中的每一个中,治疗建议也受患者年龄和可患者的影响,个人偏好,疾病程度以及癌症的其他组织病理学特征。在每种情况下,患者和医生必须始终权衡治疗,特别是化疗的益处,反对给予它的潜在风险。
激素受体阳性乳腺癌
荷尔蒙治疗通常是转移激素敏感性(ER和/或PR阳性)疾病的首选初始治疗,这是:
- 局限于非内脏网站,或内脏转移的低负担(很少/没有器官功能障碍,涉及的器官的低量,最小/无症状)和
- 相对无痛的疾病不太可能在随后的3-4个月迅速进展(例如,1或2个孤立的肺结节或胸壁复发或皮肤受累)
在给定的情况下最佳激素治疗剂的选择应反映出显示患者受益的最佳证据,反应的可能性和相关的副作用。还必须考虑患者是否是预先或绝经后的,它们的共同病态和当前的性能状态,其中疗法疗法或他在佐剂环境中暴露在一起,以及癌症是否在停止后复发或某个时间。患有无病间间隔复发的患者的响应概率最高。对一个激素剂的反应通常预测对其他药剂的反应。除非存在显着毒性,否则应继续进行激素治疗治疗。
对于激素受体阳性的疾病,需要化疗作为初始治疗的患者,可以在化疗结束后采用激素治疗,作为维持较长缓解期的一种手段。
绝经前妇女的激素治疗方案包括:
- 选择性雌激素受体调节剂:Bravtam..
- LHRH激动剂、双侧卵巢切除或双侧卵巢放射治疗抑制卵巢。
- 卵巢抑制加他莫昔芬:BRAVLHRHT.双激素抑制可能导致单独的卵巢烧蚀更长的存活率。2、3
- 卵巢抑制加芳族酶抑制剂是对他莫昔芬的禁忌症的前进女性的一种选择,并且对于疾病在他莫昔芬后进行的前进妇女。LHRH激动剂和芳香酶抑制剂的组合需要概述批准。
- 具有更年期诱导的前辈妇女可能受益于相同的治疗方案,这些选项被推荐用于更年期妇女。
绝经后妇女的荷尔蒙治疗选择包括:
- 非甾体类芳香化酶抑制剂:BRAVLET那布拉万斯
- 甾体芳香化酶抑制剂:BRAVEXE
- 类固醇人工智能加依维莫司:目前不是由BC Cancer资助的。
- 选择性雌激素受体调节剂:Bravtam..
- 选择性雌激素受体下调调节剂:富韦斯特:目前尚未得到BC癌症的资助。
- 偶尔患者在用上述疗法治疗后可能仍有激素敏感性疾病和/或可能有令人兴奋的理由避免化疗。在这种情况下,较老的荷尔蒙治疗如痣(BRAVMEG.)和烯醚酮(布拉沃斯斯特)可以提供一些疾病控制。
Anastrozole和letrozole(
BRAVLET那
布拉万斯)是绝经后转移性乳腺癌患者首选的一线激素药物,这些患者在辅助治疗后未复发。通过抑制芳香化酶,它们阻止雄激素向雌激素的外周转化,从而大大降低了绝经妇女的循环雌激素水平。他们已经证明在一线和二线转移性激素受体阳性疾病的疗效。
4、5、6所示它们不应该按顺序使用,因为它们具有相同的动作机制和非常相似的化学。如果存在无法忍受的副作用,可以考虑Letrozole和Anstrozole之间的开关,因为有时有一个偏好。它们在绝经妇女中没有有效的单一药剂。
Tamoxifen(
Bravtam.)是绝经前妇女和服用芳香化酶抑制剂后复发的绝经期患者的良好一线选择。如果之前没有在辅助治疗中使用过它莫西芬,并且在辅助治疗一年内没有复发,它也可以用于二线或三线。
依西美坦(
BRAVEXE)是一种不可逆甾体芳香化酶失活剂,在既往使用可逆芳香化酶抑制剂治疗后显示出一些活性
7.如果阿那曲唑或来曲唑的疾病控制持续时间足够长,提示癌症可能继续产生激素反应(一般至少4-6个月),则可作为二线或三线用药。联合依西美坦和依维莫司暴露后非甾体类AI结果较单独依西美坦更长的疾病控制,并可能是一些患者的选择。
8.目前尚不清楚依维莫司的加入是否延长了患者的生存期,但它确实增加了粘膜炎、腹泻和可能的间质性肺炎的毒性。
富勒斯特语是每月肌肉注射给药的纯抗雌激素。它为非甾体芳香酶抑制剂(第二线加)后,为第一线设置中的Anastrozole提供了对Anstrozole的等效疾病控制。在未提前激素治疗暴露(激素治疗Naive)的患者中可能特别有效。9、10
激素难治性疾病
在某些时候,所有激素受体阳性的癌症对激素治疗无效,必须考虑化疗。此外,即使在那些被认为保留了激素敏感性的癌症中,如果疾病处于局部晚期(为了更好地控制局部),影响内脏器官功能,或导致患者出现高度症状,化疗通常是首选。化疗在下面的“激素受体和Her2阴性”章节中描述。
HER2阳性乳腺癌
一线治疗
无论激素受体状态如何,转移性her2+疾病的一线治疗标准是抗her2治疗联合化疗。
11由于协同心脏毒性,蒽环类药物不应与曲妥珠单抗联合使用。除非患者过于虚弱或患有禁欲的心脏并发症,紫杉烷联合曲妥珠单抗(
BRAVTRAP那
布拉夫特拉德那
bravtpcarb.)应是治疗的首选
1,12,13化疗药物可在6-8个周期后停用,以减少累积毒性,但曲妥珠单抗应继续使用(
Bravtr.)直到疾病进展或抑制毒性。Vinorelbine可以替代患者因疾病,共同发病或高龄(
Bravtrvin.).
14有些患者患有一线治疗的疾病缓解很长。
在单药剂曲妥珠单相期间,如果癌症是激素受体阳性,可以添加激素治疗。
在使用曲妥珠单抗之前,所有患者都应通过MUGA扫描或超声心动图进行基线左心室射血分数评估。对于转移性患者的左心室射血监护没有明确的计划。报告有充血性心肌病症状或表现出充血性心肌病迹象的患者应中断抗her2治疗并进行心脏评估。曲妥珠单抗术后是否能安全恢复取决于停药后心功能恢复的程度。的详细建议
Bravtr.协议。
曲妥珠单抗辅助治疗后复发
一小部分接受化疗和曲妥珠单抗治疗的早期乳腺癌患者将经历转移性复发。如前所述,曲妥珠单抗辅助治疗结束后12个月或以上复发的患者应优先采用化疗/曲妥珠单抗联合一线治疗。在完成曲妥珠单抗治疗后6个月内复发的患者可以通过替代不同的抗her2药物(如拉帕替尼)获得更好的疾病控制。目前尚不清楚曲妥珠单抗或拉帕替尼是否能更好地控制曲妥珠单抗完成后6至12个月间复发的疾病。
并发ER +疾病
拒绝化疗的激素受体阳性和HER2 +疾病的患者可以通过单独使用激素治疗来经历一段疾病对照,尽管这通常比与化疗和曲妥珠单抗较短,并且持续时间比在激素受体阳性疾病中观察到HER2负面。15因此,它不是首选选项。在不能安全给予化疗的情况下,芳香化酶抑制剂和拉帕替尼联合使用可能比单独使用芳香化酶抑制剂提供更长的疾病控制时间。16这需要提议批准。
二线治疗
在疾病进展时,继续抗her2治疗和增加化疗与最长的疾病控制和维持生活质量相关。选择包括继续使用曲妥珠单抗或转向拉帕替尼,并添加长春瑞滨或卡培他滨(
Bravtrvin.那
ubravtcap.那
UBRAVLCAP).
14,17,18紫杉烷/曲妥珠单抗联合再治疗可能适用于初期治疗后病情得到长时间控制的患者。经过一段适当的联合治疗后,可以停止化疗药物以减少毒性,而抗her2治疗则继续进行,直到疾病进展。
三线治疗及其他
如果可用的话,随后治疗中的化疗继续抗HER2疗法似乎是有益的。19在由于疾病进展而需要改变治疗的每一个时间点,考虑是否进行进一步化疗和使用哪种药物时,必须考虑患者以前的治疗、当前的表现状态、疾病的程度、进一步控制疾病的可能性和合并症。可选择如下所述的细胞毒性化疗和激素受体阳性癌症的激素治疗。
脑转移
大多数(40-60%)转移性her2阳性乳腺癌患者在其病程的某个时刻发生脑转移。如果病人报告任何神经症状,即使是轻微的,也应保持较低的脑成像阈值。对于少转移瘤应考虑手术切除或放疗手术,然后进行全脑放疗。进展性脑转移的再治疗采用进一步放疗有时是可行的和有益的,如果疾病在最初放疗后得到较长时间的控制(通常至少10个月)。几种全身药物有一定程度的穿透血脑屏障,并可能加强对乳腺癌脑转移的控制。这些药物包括卡培他滨、拉帕替尼、蒽环类药物和顺铂。虽然其他一些药物已被用于治疗原发性脑肿瘤,但它们控制乳腺癌脑转移的能力一直令人失望。
偶尔,大脑可能是转移复发的第一个也是唯一明显的部位。如果在辅助治疗期间发生孤立性脑转移,应按上述方法进行治疗,并且曲妥珠单抗应无限期地继续使用,因为全身转移的可能性很高。如果在辅助曲妥珠单抗治疗完成后出现孤立性脑转移,患者应在治疗后密切随访。全身化疗和曲妥珠单抗治疗应在最终发现全身转移时开始。
激素受体和HER2阴性(三重阴性)乳腺癌
细胞毒性化疗仍是ER、PR和Her2表达阴性乳腺癌患者的标准护理。激素受体阳性疾病是激素难治或需要化疗的患者,以及her2阳性疾病进展超过现有抗her2治疗/化疗组合的患者,可以使用与三阴性疾病患者相同的原则进行化疗治疗。
有几种化疗药物对乳腺癌有活性,选择时应考虑患者以前的治疗、表现状态、疾病程度和其他合并症。化疗药物的输送没有单一的正确顺序。与激素治疗不同,化疗的治疗指标比较狭窄,需要注意毒性。对于剂量修改应该有一个低阈值,以尽量减少毒性,并建议患者报告副作用。
转移乳腺癌患者化疗的一般适应症:
- 快速进展的转移性疾病。
- 威胁转移性疾病。涉及内脏,特别是肝脏。
- 雌激素受体阴性原发性肿瘤,具有症状转移。
- 激素受体阳性肿瘤预处理和失败的激素调动。
- 合理的性能状态(ECOG 0-2)。ECOG-3-4患者不太可能获益,很可能会经历不可接受的毒性。
应在2或3次循环后评估对化疗的反应,无响应患者应进行治疗。在响应患者中,疗法的最佳持续时间因药物和累积毒性而异。通常,6-8个循环的治疗,或治疗超过最佳反应的两个循环提供了最佳的疾病控制。较长的疗法是耐受药物良好且没有进展证据的患者的一种选择。
一般来说,蒽环类、紫杉类和卡培他滨应该被考虑作为一线治疗:
- 蒽氟胺:蒽环类药物有一个最大安全终生累积剂量,超过该剂量,心脏毒性的风险高得令人无法接受。
- 紫杉烷紫杉烷的主要累积毒性限制治疗是周围神经病变。
- 卡培他滨:掌跖红肿是一种累积毒性,可能会限制治疗时间或随着时间的推移需要调整剂量。
与单药治疗相比,几种化疗组合在反应率和总生存期方面有一定的提高,但通常联合几种药物会导致毒性增加。20,21,22联合化疗应考虑在年轻的健康患者和患者谁最大的疾病收缩是症状解决的最佳。
其他/后续化疗方案包括:
在肿瘤反应的程度和持续时间方面,第二和后续的治疗线比一线化疗产生更少的回报结果。毒性可能更大,由于以前的治疗和更先进的疾病状态。在许多情况下,治疗的收益是适度的,但化疗可以缓解症状,因此仍然是一个重要的治疗工具。对于预后状态0-2,预期生存期>3个月,且既往对至少一次转移性疾病化疗有反应的患者,可以安全合理地考虑化疗。
靶向治疗
传统化疗与靶向特异性药物的联合应用引起了人们极大的兴趣。迄今为止,靶向ER受体和her2受体已经导致转移性乳腺癌的最佳生存率和疾病控制效益。
- PARP抑制剂可能在BRCA1或2突变的癌症中发挥特殊作用,目前正在三阴性疾病中进行研究。23.
- 同时靶向EGFR和ER受体可能导致癌症的癌症较长,但这种方法不优于抗HER2疗法与化疗的组合。16
- 在转移性her2+疾病的早期治疗中,联合多种抗her2治疗和化疗似乎可以提供更长的疾病控制时间。24.
- MTOR抑制和ER靶标的组合可以在一些ER +癌症中恢复或延长激素敏感性。
- 虽然VEGF抑制增强了对某些转移性癌症的化疗实现的疾病控制,但是用这种组合治疗的乳腺癌的合适亚型尚不清楚。25,26
骨改性剂
对于骨转移性乳腺癌和/或恶性肿瘤高钙血症的女性,应考虑骨修饰药物。患者在使用骨修饰剂前应进行必要的牙科治疗,以减少颌骨骨坏死的风险。
已显示双膦酸盐以减少转移性乳腺癌患者骨骼的骨骼相关事件的发生率。它们降低了病理骨折的速率和时间,姑息性辐射到骨,脊髓压缩,并且需要手术干预,但它们未被证明增加生存。27.
口服clodronate (
BRAVCLOD)静脉静脉的pamidronate(
Bravpam.)由BC癌症公司资助用于治疗骨转移。对于高钙血症,推荐静脉注射帕米膦酸,如果高钙血症对帕米膦酸耐药,唑来膦酸作为二线药物。唑来膦酸和地诺单抗(rank配体抑制剂)在减缓骨骼相关事件的发展方面也很活跃。
28、29双膦酸盐治疗的最佳持续时间没有明确定义
30.,但乳腺肿瘤组建议治疗期为2至3年。
急性疼痛综合征
IV Pamidronate在2-4小时内90-120 mg IV,也可以在急性疼痛综合征的情况下提供显着的疼痛缓解。31.如果可能的话,应随后使用适当剂量的麻醉止痛剂和治疗基础疾病。如果在使用强力镇痛药后,疼痛明显但仅部分缓解,可考虑重复使用帕米膦酸钠。
参考
- Chu KC, Tarone RE, Kessler LG,等。美国乳腺癌发病率、生存率和死亡率的近期趋势。癌症杂志1996;21:1571-1579
- Klijn JG, Beex LV, Mauriac L,等。布司林和他莫昔芬联合治疗绝经前转移性乳腺癌:一项随机研究。美国国家癌症研究所2000;92(11): 903 - 11所示
- Klijn JGM, Blamey RW, Boccardo F,等。联合他莫昔芬和促黄体生成素释放激素(LHRH) Agnosit与单独LHRH激动剂治疗绝经前晚期乳腺癌:四项随机试验的荟萃分析临床肿瘤学杂志2001;19 (2): 343 - 53
- Nabholtz JM,Buzdar A,Pollak M等人。Anastrozole优于Tamoxifen作为绝经后妇女的初始乳腺癌的一线治疗:北美多中心随机试验的结果。肿瘤临床杂志2000;18:3758-3767
- Mourisden H,Gershanovich M,Sun Y等。Letrozole Verus Tamoxifen作为晚期乳腺癌前代妇女的一线治疗的优越疗效:III型研究国际Letrozole乳腺癌组的研究结果。J Clin incol 2001; 19:2596-2606
- Paridaens RJ,Dix Ly,Beex Lv等人。阶段III研究与Tamoxifen在绝经后妇女转移乳腺癌中的一线激素治疗比较:欧洲癌症乳腺癌合作群体的欧洲研究与治疗组织。J Clin incol 2008; 26:1-8
- Lonning PE, Bajetta E, Murray R,等。非甾体芳香化酶抑制剂失败后依西美坦在转移性乳腺癌中的活性:一项II期试验。肿瘤临床杂志2000;18:2234 - 2244
- Baselga J,Campone M,Piccart M等人。绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌的everolimus。NEJM 2012; 366:520-9
- Chia S,Gradishar W,Mauriac L等人。用激素受体阳性患者患者患有激素受体阳性,晚期乳腺癌的绝经后患者后,氟斯坦的双盲,随机安慰剂对照试验与Exemestane进行比较。J Clin incol 2008; 26:1664-1670
- Robertson JFR、Llombart Cussac A、Rolski J等。500mg富维司坦与1mg阿那曲唑一线治疗晚期乳腺癌的疗效比较:第一次试验结果。临床肿瘤学杂志2009;27: 4530-4535
- Slamon D,Leyland-Jones B,Shak S等人。使用化疗加上过度表达HER2的转移性乳腺癌的单克隆抗体。NEJM 2001; 344:783-92
- Maraninchi等人。曲妥珠单抗联合多西他赛治疗作为一线治疗的人表皮生长因子受体2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性:M77001研究组的一项随机II期试验的结果。临床肿瘤学杂志2005;23:1-10
- Robert N,Leyland-Jones B,Asmar L等人。紫杉醇,曲妥珠单抗和卡铂与患有Her-2过表达转移性乳腺癌的胸瘤和紫杉醇相比,紫杉醇,曲妥珠单抗和卡铂的相同期研究。J Clin incol 2006; 24:2786-92
- 安德森M,Lidbink E,Bjerre K,等。III期随机研究将Docetaxel Plus Trastuzumab与Vinorelbine Plus Trastuzumab相比作为转移性或局部晚期人体表皮生长因子受体2阳性乳腺癌的一线治疗:Hernata研究。J Clin Oncol 2011; 29:264-271
- 考夫曼,麦基,等。曲妥珠单抗加阿那曲唑与单用阿那曲唑治疗绝经后人表皮生长因子受体2阳性、激素受体阳性转移性乳腺癌:来自随机III期TAnDEM研究的结果临床肿瘤学杂志2009;27:5529-5537
- 庄士敦等。拉帕替尼联合来曲唑与安慰剂作为绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌的一线治疗肿瘤临床杂志2009;27:5538-5546
- 冯明克维茨,杜波依斯等。曲妥珠单抗超越人类表皮生长因子受体2阳性晚期乳腺癌的进展:德国乳腺癌集团26/乳腺癌国际集团03-05研究。临床肿瘤学杂志2009;27:1999-2006
- 林德奎斯特等。拉帕替尼加卡培他滨治疗her2阳性晚期乳腺癌。中华医学杂志2006
- Blackwell Kl,Burstein HJ,Storniolo Am,等。总生存效益与Lapatinib结合人体表皮生长因子受体2阳性转移性乳腺癌的患者组合:来自EGF104900研究的最终结果。J Clin Oncol 2012; 30:2585-92
- O’shaughnessy J, Miles D, Vukekja S等。卡培他滨加多西他赛联合治疗蒽环类治疗的晚期乳腺癌患者的优越生存期:III期试验结果临床肿瘤学杂志2002;20:2812-2823
- Chan S,Romieu G,Huber J,等。Gemcitabine Plus Docetaxel的第III期研究与Capecitabine Plus Docetaxel用于蒽环素预处理患者转移性乳腺癌。J Clin incol 2009; 27:1753-1760
- albain ks,nag sm,calderillo-ruiz g等。Gemcitabine Plus Paslitaxel与紫杉醇单一疗法患者转移乳腺癌和蒽环类治疗。J Clin incol 2006; 25:3950-3957
- Tutt A, Robson M, Garber JE等。口服聚(adp -核糖)聚合酶抑制剂奥拉帕尼用于BRCA1或BRCA2突变和晚期乳腺癌患者:一项概念试验证明《柳叶刀》杂志2010;376:235 - 244
- Baselga J, Cortes J, Kim S等。帕妥珠单抗加曲妥珠单抗加多西他赛治疗转移性乳腺癌。中国医学杂志2012
- Miller K,Wang M,Gralow J,等。紫杉醇加上贝伐单抗与紫杉醇单独用于转移性乳腺癌。n Engl J Med 2007; 357:2666-2676
- Miles DW, Chan A, Dirix LY,等。贝伐珠单抗联合多西他赛与安慰剂联合多西他赛一线治疗人表皮生长因子2阴性转移性乳腺癌的III期研究。肿瘤临床杂志2010;28:3239-3247
- Pavlakis N,Schmidt RL,主治乳癌的双膦酸盐。科克伦图书馆在线出版物2008年7月16日
- Rosen LS, Gordon DH, Dugan Jr W等。唑来膦酸治疗至少有一处骨性病变的乳腺癌骨转移优于帕米膦酸。癌症100:36-43 2004;
- Stopeck AT, Lipton A, Body JJ等。Denosumab与唑来膦酸治疗晚期乳腺癌骨转移的比较:一项随机双盲研究。肿瘤临床杂志2010;28:5132-5139
- Van Poznak CH,Temin S,Yee GC,et al.美国临床肿瘤学会关于骨修饰剂在转移性乳腺癌中作用的临床实践指南更新的执行摘要。临床肿瘤学杂志2011;29:1221-7
- 癌症疼痛的管理。《柳叶刀》杂志1999;353:1695 - 1700