BRAF突变已被鉴定为皮肤黑素瘤中最常见的突变,其中大约40-60%的患者在患者中观察到较高频率的BRAF V600激酶突变。BRAF V600激酶中的突变导致下游MAPK途径的组成型激活(Hoeflich等,Cancer Res。2009)。BRAF和MEK TTargeted疗法仅在BRAF突变阳性的肿瘤中有效。
BRAF突变已被鉴定为皮肤黑素瘤中最常见的突变,其中大约40-60%的患者在患者中观察到较高频率的BRAF V600激酶突变。BRAF V600激酶中的突变导致下游MAPK途径的组成型激活(Hoeflich等,癌症Res。2009)。BRAF和MEK有针对性的疗法仅在BRAF突变阳性的肿瘤中有效。
V600E BRAF突变状态检测:单BRAF基因检测可在VCC-BCCA通过分子遗传学实验室进行,并在石蜡包埋的福尔马林固定组织上进行。BRAF突变请求只能在4期转移性黑色素瘤或3期不可切除性黑色素瘤中执行,因为BRAF抑制剂在辅助治疗中的作用目前尚不清楚。最近也作为BRAF检测的首选选项,因为它可以检测更不常见的变异,并提供KIT和NRAS突变状态。通过。访问病理请求表格这里的实验室服务.
Vemurafenib是一种口腔(每日两次)有效和选择性抑制剂的突变BRAF,已被证明抑制细胞增殖并诱导细胞死亡。Vemurafenib在治疗 - 幼稚和先前治疗的转移性黑素瘤患者中表现出统计显着的临床益处和可管理的安全性曲线,其肿瘤(原发性或转移性)对于突变的BRAF v600是阳性的。Brim3,一种随机对照研究,将Vemurafenib与V600E突变未切除或转移性黑素瘤的未切除患者的DTIC进行比较,展示了整体存活和无进展生存的改善(5.3个月Vs 1.6个月)(Chapman等,Nejm2011)。与伐尿嘧啶相比,vemureafenib(13.6与9.7个月,HR 0.70,95%CI 0.57-0.87),总存活率显着延长。无进展的存活率也显着延长(6.9与1.6个月,HR 0.38,95%CI 0.32-0.46)。在vemurafenib臂的最佳ORR(Borr)为含酪氨酸臂的5.5%。去年,FDA批准了vemurafenib(商品名Zelboraf)未经治疗和以前治疗的转移性黑素瘤,并于2012年2月,加拿大卫生也批准了该药物。2012年底,BCCA通过BRAF突变体转移性黑色瘤的富有同情心的访问计划(帽)批准了Vemureafenib的资金。患者接受vemurafenib直至进行渐进疾病或不可接受的毒性。
对vemurafamib疗效的进一步支持来自于BRIM 2多中心二期试验,该试验评估了vemurafenib对BRAF V600E突变阳性转移性黑色素瘤患者的疗效,这些患者此前至少接受过一种全身治疗(n=132) (Ribas et al, JCO 2011)。中位随访12.9个月(Sosman et al, NEJM 2012),确认的总缓解率为53%,完全缓解率为6%。中位IRC DoR为6.7个月,中位PFS为6.8个月,中位OS为15.9个月(95% CI, 11.6 - 18.3)。
在这两项研究中,最常见的副作用是光敏、关节痛、皮疹、疲劳、脱发、恶心、腹泻以及可切除的角膜癌细胞瘤或皮肤鳞状细胞癌。没有做过皮肤评估的病人应该去看皮肤科医生。罕见的QT间期延长可能发生,患者需要定期心电图监测。
与达卡巴嗪化疗相比,Dabrafenib是另一种BRAF抑制剂,在晚期黑色素瘤患者中具有显著活性。加拿大卫生部也批准该药物用于V600 BRAF突变的晚期黑色素瘤患者的治疗。
在一项关键的III期试验(Hauschild et al., Lancet, 2012)中,BRAF突变阳性、不可切除的III或IV期黑色素瘤患者被随机分为dabrafenib (150mg口服,每日2次)或达卡巴嗪。与达卡巴嗪相比,Dabrafenib无进展生存期增加(中位5.1个月vs. 2.7个月,HR 0.33, 95% CI 0.20-0.54)。尽管允许交叉治疗,但达非尼治疗的患者总体生存有利,但无统计学意义。
处理通常耐受良好。最常见的2级或更大的毒性是皮肤病。观察到的其他2级或更大的毒性包括关节痛,疲劳,头痛和发烧。
BCCA还支持Dabrafenib的资金,治疗医师可以在BRAF突变体转移性黑色素瘤中选择Vemureafenib或Dabrafenib在未经处理的和先前对选择的选择患者基于不同的副作用曲线。虽然他们从未被比较,但研究的疗效是相似的。
结合BRAF / MEK抑制剂
与单独使用BRAF抑制剂相比,BRAF抑制剂和MEK抑制剂有两种不同的组合,显示出更高的应答率、更长的无进展生存期和更长的总生存期。
其中一个就是dabrafenib (BRAF抑制剂)和曲美替尼(MEK抑制剂)。已经进行了两项III期研究(COMBI-d试验和COMBI-v试验)。该联合试验(Long et al., Lancet 2015)比较了dabrafenib +曲美替尼和dabrafenib +安慰剂治疗V600突变的晚期黑色素瘤的初发患者。ORR显著改善(69比53%),CR率分别为16比13%。无进展生存期(中位数11.0 vs. 8.8个月,HR 0.67, 95% CI 0.53-0.84)和总生存期(中位数25.1 vs. 18.7个月,HR 0.71, 95% CI 0.55-0.92)得到了改善。皮肤毒性在dabrafenib组中更常见,包括皮肤干燥、瘙痒、角化过度、手足综合征、脱发和皮肤乳头状瘤。有9%的患者使用达拉非尼治疗,3%的患者使用联合治疗。联合治疗与腹泻、发烧和寒战的高风险相关。
COMBI-v试验(Robert et al., NEJM 2015)比较了dabrafenib +曲美替尼与vemurafenib在BRAF突变晚期黑色素瘤中的作用。联合组的总生存率显著提高(1年生存率72% vs. 65%,死亡率HR 0.69, 95% CI 0.53-0.89)。中位无进展生存期显著增加(11.4 vs. 7.3个月,95% CI 0.46-0.69)和ORR (64 vs. 51%)。与单用vemurafenib相比,联合治疗可显著降低皮肤鳞状细胞癌和角膜棘皮瘤的发生率。
另一种联合治疗是vemureafenib和cobimetinib,如Cobrim临床试验所研究(Larkin等,Nejm 2014)。该试验评估了以前未经治疗的先进黑色素瘤的患者随机分配给Vemureafenib Plus Cobimetinib或Vemureafenib Plus安慰剂。与vemureafenib加安慰剂相比,组合治疗(中位数12.3与7.2个月,Hr 0.58,95%CI 0.46-0.72),无进展的存活率显着增加。整体ORR随着CR率(16 vs11%),组合疗法(70 vs.50%)增加。尽管需要更长的跟进,但随着需要更长的跟进,仍有较长的整体存活趋势。
2016年8月,BCCA将在BRAF突变体转移性黑色素瘤中推出Dabrafenib和Trametinib的资金,这是在以前治疗或未治疗的患者的治疗医生酌情决定的BRAF单疗法。Vemurafenib和Cobimetinib一直是加拿大批准同一迹象,目前批准的,可以通过药品公司访问Cobimetinib。用DabrafeNIB和Trametinib或Vemurafenib和Cobimetinib治疗是由治疗医师自行决定的,并且在很大程度上被副作用轮廓的差异引导。
IPILIMIMAB(商品名YEVOY)是一种抗CTL4A抗体,其计数器与先进的黑色素瘤相关的宿主免疫抑制。第一和二线治疗中的第3期试验已经用IPILIMIMAB展示了改进的OS。在先前处理的人群中,单独将Ipilumumab与Ipilimumab + GP100疫苗和GP100疫苗进行比较,Median OS为Ipilumumab与6.4个月的10个月,单独使用GP100具有药物组合(Hodi等,2010)没有改善。这是第一次试验,以证明整体存活益处与转移性黑素瘤的任何治疗。除了含有Ipilumumab臂中的维持阶段之外,前线阶段III随机试验使用更高剂量的Ipilimumab(10mg / kg)与DTIC与DTIC组合,并且类似地显示出优异的OS(11.2 Vs 9.1个月)使用Ipilumumab(Roberts等,2011)。
先前治疗的患者的批准剂量是IPILIMIMAB 3 mg / kg,每3周给出4剂。虽然IPILIMIMAB与标准疗法更高的响应率无关,但有些患者患有较长的疾病控制。统称,先前的研究支持,大约20%的患者达到耐用的解除甚至用Ipilimumab治愈。由于干扰T抑制细胞功能,主要副作用与可预测的时间课程本质上是自身免疫。早期发生皮疹,其次是腹泻,可以进入结肠炎,随病理变化让人想起克罗恩病,7周和早期类固醇给药的峰值是关键的,患者可能面临结肠穿孔的风险。其他副作用可包括内分泌病(胰腺炎,甲状腺异常,肾上腺抑制),皮肤病学(皮疹,稀有严重史蒂文斯综合征),肝炎和神经系统功能障碍。患者符合IPILIMIMAB疗法的议定书资格标准,患者在肿瘤学科关于不良事件管理的中心给出的议定书资格标准是至关重要的。IPILIMIMAB不适用于患有迅速渐进的疾病和/或性能状态2-4的患者。IPILIMIMAB后一些疾病控制患者可能有资格在进展时重新治疗。
IPILIMIMAB最初在2012年批准预处理的转移性黑素瘤患者,并于2015年7月,它在预先治疗不可切除或转移性黑色素瘤的BCCA中发射。然而,随着2016年6月在BCCA的PD1抑制剂Pembrolizumab的批准和资助,由于这种人口中缺乏疗效数据和成本效益差,IpiLimumab不再被患者用这些药剂治疗的患者资助。IPILIMIMAB仍然是以前未经处理的患者的治疗选择,然而,PD1抑制剂在这种环境中的优越疗效,这组患者在IPILIMIMAB中会有很少的作用。
Nivolumab和Pembrolizumab是靶向PD-1(编程死亡1蛋白)的抗体,由活化的T细胞表达的免疫检查点受体。通过与肿瘤细胞表达的PDL配体相互作用的PD1途径导致黑素瘤肿瘤的相互作用。通过阻断该受体,这些试剂恢复对黑色素瘤的抗肿瘤T细胞反应。类似于Ipilimumab,自身免疫(AI)毒性可能发生,然而,严重的AI毒性的频率较小。此外,作为类,PD1抑制剂也可以引起肺炎。
Pembrolizumab是一种抗pd -1抗体,已在ipilimumab naïve和之前治疗的患者中进行研究。在一项I期研究(KEYNOTE-001)中,患者在4个队列中接受派姆单抗治疗,使用3种剂量计划中的一种(每2周10mg /kg,每3周10mg /kg,或每3周2mg /kg)。ORR为33%。中位OS为24个月,3年生存率为40%。剂量计划之间的结果没有显著差异。副作用是可控的,最常见的毒性是疲劳、皮疹、腹泻和关节痛。
进行了两项III期试验。在KEYNOTE-002研究中,ipilimumab难治性晚期黑色素瘤患者随机接受派姆单抗或化疗。通过中央综述,与化疗相比,派姆单抗显著改善PFS。与化疗相比,派姆单抗的ORR更高。Pembrolizumab耐受性良好,最常见的不良事件是疲劳、瘙痒和皮疹。严重的免疫相关毒性是罕见的。在关键的KEYNOTE-006研究中,患者随机接受pembrolizumab,剂量为每2周10mg /kg或每3周10mg /kg,或每3周4剂量Ipilimumab。派姆单抗每2周估计6个月无进展生存率为47.3%,派姆单抗每3周为46.4%,伊匹单抗为26.5%。估计12个月生存率分别为74.1%、68.4%和58.2%。与伊匹单抗(11.9%)相比,派姆单抗每2周(33.7%)和每3周(32.9%)缓解率得到改善。 Efficacy was similar in the 2 pembrolizumab groups. Treatment related events were lower in the pembrolizumab groups than in the ipilimumab group.
Nivolumab尚未在BCCA中获得转移性黑色素瘤的资助。
最新的I/II期研究结果显示,nivolumab的中位总生存期为17个月,客观或部分缓解率为32% (Hodi等人,2016年AACR会议)。在早期研究的基础上,进行了三期研究。
CHECKMATE 066研究是在先前未经治疗的BRAF野生型转移性黑色素瘤患者中进行的。患者被随机分配到尼鲁单抗(3 mg/kg每2周)或达卡巴嗪(1000 mg/m2每3周)化疗(Long et al., NEJM 2015)。使用尼鲁单抗治疗的患者总生存期显著增加。一年生存率为73% vs. 42%, HR 0.42。nivolumab也增加了无进展生存期(中位5.1个月vs. 2.2个月)。ORR为40% vs. 14%。
CheChmate 037研究随机化先前治疗的患者接受Nivolumab或调查员的选择化疗(Weber等,刺血针肿瘤2015)。如果存在V600突变,所有患者均已收到抗CTLA-4治疗和BRAF抑制剂。临时分析表明,使用Nivolumab(32%vs.10%)较高的客观反应。虽然中位数PFS与Nivolumab(4.7米与4.2米)相比,中位数PFS仅更好地略微较好,所以响应的持续时间更长(未达到3.7米)。在先前的BRAF抑制剂上进行的BRAF突变阳性转移性黑素瘤的患者中也看到了反应。
在先前未经处理的BRAF突变体和BRAF WT转移黑色瘤中研究了Nivolumab和IpiLimumab的组合,在预先治疗的BRAF突变体和BRAF WT转移黑素瘤中,(Larkin等,Nejm 2015)。与Ipilimumab(11.5 Vs 2.9个月)相比,组合的中位数PFS更长,单独比Nivolumab(6.9个月),尽管该研究在这种比较中没有统计供电。类似地,ORR也具有更高的组合(57.7%Vs 19%)(Nivolumab的43.7%)。然而,联合治疗与3级和4级和4级毒性的速率相关,并且需要停止治疗。有趣的是,在不得不因毒性停止治疗的患者中的结果是相当的。通过扩展的访问计划目前可获得组合疗法。
2016年6月1日,pembrolizumab在BCCA启动,用于之前未经治疗的转移性黑色素瘤患者,并通过CAP项目获得。随后,对于BRAF突变阳性患者,pembrolizumab也可用于此前接受过BRAF +/- MEK抑制剂治疗的患者,治疗医生可自行选择治疗序列。对于之前接受过ipilimumab治疗并复发的遗留患者,可以通过CAP申请派姆单抗。然而,目前,对于所有其他患者,2016年6月之后接受过ipilumumab治疗的患者,派姆单抗不获资助。
二甲基三氮唑咪唑羧酰胺(DTIC)是唯一被批准用于治疗转移性黑色素瘤的化疗药物,然而,它从未被证明具有总体生存益处。治疗的有效性受疾病部位和程度的影响,但总体缓解率在9-29%之间,最近一些具有严格缓解标准的试验显示只有5-10%的缓解,完全缓解< 3% (Cochrane review 2009)。表现良好和非内脏转移的患者更有可能有反应。粘膜原发和眼原发的患者在转移灶中很少对DTIC有反应。在比较试验中,联合化疗方案并没有被证明优于单药DTIC。
像DTIC一样的替莫唑啉代是MTIC的一种药物。然而,它不需要新陈代谢,具有100%口服生物利用度,并渗透血脑屏障。随机研究表明了优异的PFS,但不是OS,因此使用通过富有同情的访问程序的CNS转移或不容忍的患者。
前期2研究还显示了转移性黑素瘤的卡铂和紫杉醇的适度反应率,并且可能比DTIC具有更高的ORR,尽管这些处理从未直接比较。CCNU对CNS渗透有限,可用于复发设置。医生可以要求Carboplatin / Taxol,CCNU可以通过帽进入。
干扰素显示恶性黑素瘤的适度活性。单一代理响应率适度(15%),有显着的相关毒性。DTIC与干扰素的组合单独证明是优于DTIC的。可以通过Conversionate Access程序考虑选择案例。
在Ipilumumab使用之前,IL-2被使用,特别是在美国。8项临床试验的综合结果表明,高剂量白介素2(IL-2)的总体缓解率低(16%),罕见的完全缓解(5%)。少数高度选择性的皮下转移患者表现出持久的缓解(Atkins MB等,J clinin Oncol 1999)。然而,这些结果从未在3期试验中得到证实。此外,IL-2与低血压、毛细血管渗漏综合征、败血症、肾功能不全和心肌炎等严重毒性相关,因此需要ICU支持。生物化疗,将基于dtic的化疗方案与IL-2和干扰素相结合,尽管产生了更高的应答率,但尚未实现其早期的优越生存前景(Ives NJ等,Proc ASCO 2007)。IL-2不被批准用于BCCA。
对于那些无法切除的转移性肿瘤患者,全肢体灌注/灌注可能是值得的。这一程序与显著的发病率和转诊到癌症中心应在治疗前安排。全肢体灌注/输液只能由在这类治疗中具有丰富经验的外科医生/机构进行。目前,在多学科黑色素瘤会议批准后,不列颠哥伦比亚省的患者被转到卡尔加里。