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一种新的组合疗法显示治疗抗血液癌症的承诺

由姜晓燕博士领导的BC癌症研究小组最近在慢性髓系白血病(CML)患者的血癌干细胞中发现了耐药血癌的一个新的治疗靶点。
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蒋博士(中)和她的BC癌症研究团队

其靶点是蛋白磷酸酶2A (PP2A)——一种普遍存在的酶,调节对细胞生长、分裂和死亡至关重要的多种细胞信号网络。这项新发现最近发表在该杂志上科学翻译医学

ABL酪氨酸激酶抑制剂(TKI)单药治疗是目前CML的标准治疗方法,使大多数患者仍处于临床缓解期,但早期复发和耐药疾病使许多患者无法治愈。因此需要终生治疗,有潜在的副作用和高昂的费用。在一些患者中,癌症以一种无法治疗的形式复发。蒋博士等人的研究广泛证明CML肿瘤干细胞对TKI单药不敏感,这是导致患者耐药和疾病复发的根本原因。

江泽民博士现在已经证明,临床验证的PP2A抑制剂LB100和LB102与TKIS组合,优先敏感癌症干细胞,从耐药患者和临床前的异种移植动物模型中,通过TKIS消除,而不是毒性健康的骨髓细胞。这种新的组合治疗方法可能导致更有效的疾病,特别是耐药性和疾病进展的高风险患者。

“PP2A抑制剂LB100的第1阶段临床试验已经成功完成了用于复发的固体瘤,没有安全问题,这为联合癌症疗法开辟了一个有希望的大道,”江博士说。“如果我们研究的结果可以在诊所中复制,这种组合策略将提高CML治疗的有效性,也可能适用于其他恶性肿瘤,其中PP2A活性高度增加”。

事实上,最近发现了PP2A在B细胞(一种在人类免疫系统中产生抗体的血细胞)中的新作用,以及它在B细胞来源的肿瘤中的异常活性,该结果已同时发表在《细胞》杂志上。这项研究是由希望之城的Markus Muschen博士领导的一个研究小组进行的,江博士是这篇论文的合作者和合著者。

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共聚焦显微镜图像显示PP2A抑制剂(LB100)可以破坏细胞周期控制并诱导耐药CML细胞中有丝分裂主轴的异常形成。

所有细胞都需要能量生存,但该团队发现PP2A的异常活性可以将能量代谢物从糖中重定向到产生抗氧化剂以保护细胞免受代谢损伤的途径,从而产生不受控制的癌症生长,特别是在B细胞肿瘤中,以及药物反抗。重要的是,动物模型中的一系列研究发现,通过LB100和G6PD介导的代谢途径对PP2A的异常活性的双重抑制可以有效地抑制B细胞肿瘤发育并克服耐药性。

“因此,这两项研究表明PP2A作为血液癌中重要治疗靶标的关键作用,”江泽民说。“理解PP2A等关键癌症驱动因素的生物学功能将促进新的组合癌症疗法的发展,这将提供缩短治疗持续时间的有希望的方法,以实现治愈。如果成功,这种方法将大大改善患者结果节省成本也可能很重要。“

加入高级作者江博士,CML学习牵头作者是达米安赖,研究生,博士陈一议院。江博士团队的其他作者包括Drs。吉煌苏,萧湖刘,凯瑟琳娜罗斯和凯吉胡。合作者包括BC的白血病/骨髓移植程序博士;康迪·埃瓦斯博士,特里福克斯实验室;迈克尔史密斯博士,迈克尔史密斯基因组科学中心博士。

这项工作得到了加拿大卫生研究院的支持,部分由加拿大癌症协会,加拿大白血病和淋巴瘤协会和癌症研究会。MITACS支持两位博士后研究员(J. SU和K. ROTHE)提升博士后奖学金。

文件:

陈赖D, M,苏J,刘X, Rothe K,胡锦涛K,福勒斯特DL,屋檐CJ,莫林GB &江X。PP2A抑制在BCR-ABL +人白血病中敏化癌症干细胞对ABL酪氨酸激酶抑制剂.中华医学杂志,10,eaan8735, 2018。

Xiao G, Chan LN, Klemm L, Braas D, Chen Z, Geng H, Zhang QC, Aghajanirefah A, Cosgun KN, Sadras T, Lee J, Mirzapoiazova T, Salgia R, Ernst T, Hochhaus A, Jumaa H, Jiang X, Weinstock DM, Graeber TG & Müschen M。戊糖磷酸盐途径的B淋巴曲调抑制揭示了B细胞恶性肿瘤的独特治疗性脆弱性。细胞,2018(3月6日,epub领先于印刷品)。


媒体询问:

凯文州
通讯员,不列颠哥伦比亚省癌症中心
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来源:新的组合疗法显示治疗抗血液癌症的承诺(
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